Divulgaciones Matem´aticas Vol. 23-24, No. 1-2 (2022-2023), pp. 29–43
https://produccioncientificaluz.org/index.php/divulgaciones/
DOI: https://doi.org/10.5281/zenodo.11529160
(CC BY-NC-SA 4.0)
c
Autor(es)
e-ISSN 2731-2437
p-ISSN 1315-2068
Estudio cualitativo del metabolismo de una
droga ingerida
Qualitative study of the metabolism of an ingested drug
Ber´onica Aguilar Le´on (beronica.al94@gmail.com)
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1457-4008
Centro Universitario de Pil´on
Universidad de Granma
Cuba
Adolfo Arsenio Fern´andez Garc´ıa (adolfof@uo.edu.cu)
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0146-7193
Departamento de F´ısica, Facultad de Ciencias Naturales y Exactas
Universidad de Oriente
Cuba
Sandy S´anchez Dom´ınguez (sandys@uo.edu.cu)
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3788-8413
Departamento de Matem´atica, Facultad de Ciencias Naturales y Exactas
Universidad de Oriente
Cuba
Antonio Iv´an Ruiz Chaveco (iruiz2005@yahoo.es)
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3473-1704
Universidad del estado de Amazonas
Brazil
Resumen
En el presente trabajo se realiza un estudio cualitativo de un modelo matem´atico para
la eliminaci´on de una droga del cuerpo humano, particularmente el caso en que la matriz
fundamental del sistema tiene un valor propio nulo y otro par de valores propios imaginarios
puros, a trav´es de ejemplos se verifican los resultados obtenidos. Adicionalmente se realiza
un estudio preliminar del metabolismo de un f´armaco en el organismo hasta su eliminaci´on,
el efecto que provoca y su incidencia en Cuba.
Palabras y frases clave: Modelo matem´atico, an´alisis cualitativo.
Abstract
In the present paper, a qualitative study of a mathematical model for the elimination of
a drug from the human body is carried out, particularly the case in which the fundamental
matrix of the system has a null eigenvalue and another pair of pure imaginary eigenvalues,
through examples the results obtained are verified. Additionally, a preliminary study of the
Recibido 08/08/2022. Revisado 30/08/2022. Aceptado 10/11/2022.
MSC (2010): Primary 34C60; Secondary 34C20.
Autor de correspondencia: Sandy S´anchez Dom´ınguez
30 Ber´onica Aguilar - Adolfo Fern´andez - Sandy S´anchez - Antonio Ruiz
metabolism of a drug in the body until its elimination, the effect it causes and its incidence
in Cuba is carried out.
Key words and phrases: Mathematical model, qualitative analysis.
1 Introducci´on
En el eterno quehacer del hombre por tratar de describir los diversos fen´omenos que ocurren el la
vida cotidiana, procesos de diversa ´ındole como la din´amica poblacional, los eventos meteorol´ogi-
cos, los fen´omenos electromagn´eticos, las reacciones e interacciones qu´ımicas, el crecimiento de
tumores, el comportamiento de f´armacos, drogas entre otros, son objeto de estudio de m´ultiples
ramas del conocimiento humano y frecuentemente modelados matem´aticamente en t´erminos de
ecuaciones y sistemas de ecuaciones diferenciales.
Un modelo matem´atico nos da la posibilidad de estudiar integralmente el proceso, predecir
su desarrollo, hacer estimaciones cuantitativas de los cambios que ocurren en ´el con el trans-
curso del tiempo; pero nunca ser´a id´entico al objeto real, no transmite todas sus propiedades
y peculiaridades. Para hacer posible la descripci´on matem´atica de un fen´omeno real cualquiera,
inevitablemente tendr´a que ser simplificado, idealizarlo, resaltando y tomando en cuenta s´olo los
factores m´as importantes que act´uan sobre ´este y despreciando a los menos considerables. Sur-
giendo as´ı el problema sobre si se han elegido correctamente o no las hip´otesis de simplificaci´on.
Es posible que los factores no considerados influyan fuertemente en el fen´omeno estudiado, e
intercambien sus caracter´ısticas cuantitativas y cualitativas. En ´ultima instancia esta cuesti´on se
transforma en la pr´actica, viendo si corresponden o no las conclusiones obtenidas con los datos
del problema real, pero de todas formas en muchos casos se pueden se˜nalar las condiciones bajo
las cuales ciertas simplificaciones no son posibles.
Muchos problemas de la Medicina y la biolog´ıa son modelados matem´aticamente mediante
ecuaciones diferenciales y determinar as´ı su comportamiento en el tiempo. Un ejemplo de esto se
encuentra recogidos en los trabajos [4], donde se presentan un conjunto de modelos matem´aticos
que frecuentemente han sido objeto de estudio en la medicina y biolog´ıa. En [10] se presenta un
modelo bicompartimental intrabasal y extrabasal donde se realiza una simulaci´on num´erica para
realizar una interpretaci´on de los resultados obtenidos.
Entre los modelos farmacocin´eticos m´as estudiados desde el punto de vista matem´atico est´an
los de difusi´on de una droga a trav´es de la sangre arterial, tejido y sangre venosa, estudiado
en [9], donde la soluci´on se realiza mediante transformada de Laplace y simulaci´on num´erica,
as´ı como [6], donde los autores estudian mediante dos compartimientos el efecto de dos drogas en
el tratamiento del c´ancer, donde tambi´en realizan un tratamiento num´erico al modelo propuesto.
Algunos trabajos precedentes realizan un estudio matem´atico del metabolismo de una droga
usando diversas v´ıas de administraci´on, como [11], donde se realiza estudio de un caso particular
de una droga administrada por v´ıa intravenosa y se estudia usando formas normales el caso en que
la matriz fundamental del sistema tiene un valor propio nulo y un par negativos. En [?] se presenta
un modelo compartimental para la eliminaci´on de una droga en el organismo suministrada por
v´ıa oral y su estudio usando formas normales de forma general.
Otras modelos matem´aticos para el comportamiento de una droga son estudiados en [1, 3, 2],
en cuyos trabajos se presentan de forma general modelos para el comportamiento de una droga
suministrada por v´ıa oral, olfativa y por v´ıa intravenosa, en todos los casos se realizan de forma
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general estudios cualitativos mediante formas normales. Una colecci´on de modelos semejantes
pueden ser consultados en [14].
Seg´un la OMS La droga se define como: “Toda sustancia que, introducida en un organismo
vivo, es capaz de modificar una o m´as funciones de este”. Es Toda sustancia qu´ımica de origen
natural o sint´etico que al introducirse por cualquier v´ıa (oral-nasal-intramuscular-intravenosa)
ejerce un efecto sobre el sistema nervioso central (SNC), compuesto por el cerebro y la m´edula
espinal, de los organismos vivos [5]. Estas sustancias son capaces de inhibir el dolor, modificar el
estado an´ımico o alterar las percepciones.
La producci´on, consumo, comercializaci´on y tr´afico il´ıcito de drogas, constituyen una pro-
blem´atica de relevancia social desde que el ser humano descubri´o que el consumo de algunas
sustancias (drogas) modificaba su estado de conciencia. La drogadicci´on es una enfermedad que
consiste en la dependencia de sustancias que afectan el sistema nervioso central y las funciones
cerebrales, produciendo alteraciones en el comportamiento, la percepci´on, el juicio y las emo-
ciones. Los efectos de las drogas son diversos, dependiendo del tipo de droga y la cantidad o
frecuencia con la que se consume. Pueden producir alucinaciones, intensificar o entorpecer los
sentidos, provocar sensaciones de euforia o desesperaci´on. Algunas drogas pueden incluso llevar a
la locura o la muerte [8]. El consumo de drogas, tanto legales como ilegales, est´a muy presente
en nuestra sociedad, y se ha convertido en un severo problema de salud p´ublica en el mundo,
que est´a generando consecuencias negativas no s´olo en el ´ambito individual de quien la consume,
sino tambi´en a nivel familiar y de la sociedad en su conjunto.
1.1 Problem´atica a nivel mundial
Seg´un el Informe Mundial sobre las Drogas 2017 de la UNODC, la legalizaci´on del cannabis en
algunas partes del mundo parece haber acelerado el consumo diario y las consecuencias relacio-
nadas para la salud, conjuntamente al aumento sin precedentes de la fabricaci´on de coca´ına, la
expansi´on de las drogas sint´eticas a nuevos mercados y las continuas deficiencias en la disponibi-
lidad de tratamientos contra las drogas. Alrededor de 284 millones de personas de entre 15 y 64
a˜nos consumieron drogas en todo el mundo en 2020, lo que supone un aumento del 26 % respecto
a la d´ecada anterior.
Las personas j´ovenes est´an consumiendo m´as drogas y los niveles de consumo actuales en
muchos pa´ıses son m´as altos que los de la generaci´on anterior. En ´
Africa y Am´erica Latina, las
personas menores de 35 a˜nos representan la mayor´ıa de quienes reciben tratamiento por trastornos
relacionados con el consumo de drogas.
Se estima que, a nivel global, 11.2 millones de personas se inyectan drogas. Alrededor de la
mitad vive con hepatitis C; 1.4 millones con VIH y 1.2 millones, con ambos.
La legalizaci´on del cannabis en Norteam´erica parece haber aumentado su consumo diario,
especialmente el de productos cann´abicos potentes y sobre todo entre las personas adultas j´ove-
nes. Tambi´en se han reportado aumentos relacionados en personas con trastornos psiqui´atricos,
suicidios y hospitalizaciones. La legalizaci´on ha incrementado los ingresos fiscales y, en general,
ha reducido las tasas de detenci´on por posesi´on de cannabis.
La producci´on de coca´ına alcanz´o un m´aximo hist´orico en 2020, con un crecimiento del 11 %
respecto a 2019, alcanzando las 1.982 toneladas. Las incautaciones de coca´ına tambi´en aumenta-
ron, a pesar de la pandemia de COVID-19, a un r´ecord de 1.424 toneladas en 2020. Casi el 90 %
de la coca´ına incautada a nivel mundial en 2021 fue traficada en contenedores y/o por mar. Los
datos sugieren que el tr´afico de coca´ına se est´a expandiendo a otras regiones fuera de los princi-
pales mercados de Am´erica del Norte y Europa, con niveles crecientes de tr´afico hacia ´
Africa y
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32 Ber´onica Aguilar - Adolfo Fern´andez - Sandy S´anchez - Antonio Ruiz
Asia.
El tr´afico de metanfetamina contin´ua expandi´endose geogr´aficamente; 117 pa´ıses informaron
sobre incautaciones de metanfetamina entre 2016 y 2020, frente a 84 que lo hicieron entre 2006
y 2010. Por su parte, las cantidades de metanfetamina incautadas se quintuplicaron entre 2010 y
2020.
La producci´on de opio en todo el mundo creci´o un 7 % entre 2020 y 2021, alcanzando las 7.930
toneladas, debido principalmente a un aumento de la producci´on en Afganist´an. Sin embargo,
la superficie global de cultivo de amapola se redujo un 16 %, con 246.800 hect´areas cultivadas
durante el mismo periodo.
En Estados Unidos y Canad´a, las muertes por sobredosis, provocadas principalmente por la
epidemia del uso no m´edico del fentanilo, siguen batiendo r´ecords. Las estimaciones preliminares
en Estados Unidos apuntan a m´as de 107.000 muertes por sobredosis en 2021, frente a unas 92.000
en 2020.
1.2 Situaci´on en Cuba
Cuba no est´a ajena a la amenaza de la droga y sus impactos. Las instituciones y programas con
que cuenta el Estado cubano para la protecci´on a la familia, la ni˜nez y la juventud, as´ı como
a la seguridad social, el acceso universal y gratuito a la salud, educaci´on, cultura y recreaci´on,
dan garant´ıa al despliegue sostenible de la pol´ıtica antidroga estructurada y multifactorial con
participaci´on activa de las organizaciones sociales y de masas, lo cual constituye su principal
fortaleza. En Cuba la producci´on, venta, demanda, tr´afico, distribuci´on y tenencia il´ıcita de
drogas, estupefacientes o sustancias psicotr´opicas son delitos severamente penados por la ley [7].
2 Presentaci´on del modelo matem´atico
Estudiemos el caso de una droga ingerida para evaluar su eliminaci´on a trav´es de los comparti-
mientos presentados en el diagrama siguiente, donde vamos a suponer que Sc es la concentraci´on
de la droga en el Sistema circulatorio, Or es la concentraci´on de la droga en el ´
Organo y Me es
la concentraci´on de la droga en el Metabolito respectivamente.
Figura 1: Diagrama compartimental del metabolismo de la droga
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En virtud de este diagrama se formula el siguiente modelo de ecuaciones diferenciales ordina-
rias
dSc
dt =−(a12 −a11 +k1)Sc+a21Or+a31Me+SC(Sc, Or, Me)
dOr
dt =a12Sc−(a21 +a23)Or+a32Me+OR(Sc, Or, Me)
dMe
dt =a13Sc+a23Or−(a31 +a33 +k3)Me+ME(Sc, Or, Me)
(2.1)
donde
SC(Sc, Or, Me) = X
|p|≥2
S(p)
C(t)Sp1
cOp2
rMp3
e,|p|=p1+p2+p3
OR(Sc, Or, Me) = X
|p|≥2
O(p)
R(t)Sp1
cOp2
rMp3
e,|p|=p1+p2+p3
ME(Sc, Or, Me) = X
|p|≥2
M(p)
E(t)Sp1
cOp2
rMp3
e,|p|=p1+p2+p3
Consideremos ¯
Sc,¯
Ory¯
Melos valores admisibles de la droga en los compartimentos I, II y
III respectivamente y ˜
Sc,˜
Ory˜
Melas concentraciones totales de la toxina en el correspondiente
compartimiento, de modo que las variables Sc=˜
Sc−¯
Sc,Or=˜
Or−¯
OryMe=˜
Me−¯
Mey cuando
Sc→0, Or→0 y Me→0 se cumplen las siguientes condiciones ˜
Sc→¯
Sc,˜
Or→¯
Ory˜
Me→¯
Melo
cual constituye el objetivo principal de este trabajo. La cantidad de droga que se encuentra en los
compartimientos cumple el principio de conservaci´on de masas, o sea N=Sc(t) + Or(t) + Me(t).
Donde aij >0 representa la concentraci´on de droga que se traslada desde el compartimiento
ial compartimiento j
a11 ≥0 representa la concentraci´on de droga que comienza a circular en el sistema, a11 = 0
cuando no se consume y a11 >0 si todav´ıa sigue consumiendo la droga.
Las series SC(Sc, Or, Me), OR(Sc, Or, Me) y ME(Sc, Or, Me) son perturbaciones externas,
como por ejemplo si el que consume droga es alcoh´olico, si por el contrario es un atleta saludable
que realiza ejercicios f´ısicos y comienza a tomar drogas etc., desde el punto de vista matem´atico
son infinitesimales de orden superior.
Por otra parte, k1>0 representa la concentraci´on de droga que es eliminada desde el Sistema
circulatorio. k3>0 representa la concentraci´on de droga que es eliminada desde el Metabolito.
Adem´as, −aij xirepresenta el paso del elemento xidesde el compartimento iy con signo positivo
la llegada al compartimento j. Con el objetivo de reducir el n´umero de par´ametros introducimos
el siguiente cambio de variables:
x1=Sc, x2=Or, x3=Me, a =a12 −a11, b =a21 +a23 c=a31 +a33,
vamos a considerar que la perturbaci´on ocurre en la ecuaci´on del ´organo, o sea SC(Sc, Or, Me) = 0,
OR(Sc, Or, Me) = α2Or3yMe(Sc, Or, Me) = 0, de modo que el sistema con las nuevas variables
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34 Ber´onica Aguilar - Adolfo Fern´andez - Sandy S´anchez - Antonio Ruiz
se transforma en:
dx1
dt =−(a+k1)x1+a21x2+a31x3
dx2
dt =a12x1−bx2+a32x3+α2x3
2
dx3
dt =a13x1+a23x2−(c+k3)x3
(2.2)
3 An´alisis cualitativo
Analicemos el comportamiento de las trayectorias del sistema (2.2) en una vecindad de la posici´on
de equilibrio (0,0,0), para lo cual se emplea el m´etodo de primera aproximaci´on. La matriz de la
parte lineal del sistema tiene la forma:
A=
−(a+k1)a21 a31
a12 −b a32
a13 a23 −(c+k3)
donde el polinomio de Hurwitz asociado a la matriz Atiene la expresi´on:
λ3+n1λ2+n2λ+n3,
donde
n1= (a+b+c+k1+k3)
n2=a(b+c+k3) + b(c+k1+k3) + k1(c+k3)−a12a21 −a13a31 −a23a32
n3= (a+k1) (b(c+k3)−a23a32)−a13 (a31b+a21a32)−a12 (a21 (c+k3) + a23a31)
por tanto el comportamiento de las trayectorias alrededor de la posici´on de equilibrio est´a sujeto
al siguiente teorema.
Teorema 3.1. Si se cumplen las condiciones siguientes:
•a12 +b+c+k1+k3> a11.
•a(b+c+k3) + b(c+k1+k3) + k1(c+k3)> a12a21 +a13a31 +a23a32.
•(a+k1) (b(c+k3)−a23a32)> a13 (a31b+a21a32) + a12 (a21 (c+k3) + a23a31).
entonces, el sistema es asint´oticamente estable.
Demostraci´on. De cumplirse estas condiciones todos los menores principales de la matriz de
Hurwitz,
H1=
n11 0
n3n2n1
0 0 n3
ser´an mayores que cero, por lo tanto esta es una condici´on necesaria y suficiente para que las
ra´ıces del polinomio caracter´ıstico asociado a la matriz Atengan parte real negativa, de este
modo, el sistema es asint´oticamente estable, en caso contrario es inestable.
Divulgaciones Matem´aticas Vol. 23-24, No. 1-2 (2022-2023), pp. 29–43
Estudio cualitativo del metabolismo de una droga ingerida 35
Nota 3.1.Es claro que la condici´on a12 +b+c+k1+k3> a11 se refiere a que si en el sistema
la concentraci´on de droga que se encuentra en los compartimientos y la concentraci´on de droga
que se elimina es menor que la concentraci´on de entrada a11 habr´a control en el sistema, en caso
contrario, si ocurre que a12 +b+c+k1+k3< a11 la concentraci´on de entrada es superior a la
que se encuentra en los compartimientos y la que se puede eliminar, de modo que estamos en
presencia de una sobredosis y el sistema es inestable, en este caso las consecuencias para la salud
son nefastas y de ocurrir esto el paciente puede morir.
3.1 Caso en que aparecen dos valores propios imaginarios puros y uno
nulo
En [12] se estudia el caso en que se presenta un valor propio nulo, uno negativo y otro par con parte
real negativa para lo cual fue necesario reducir el sistema en la forma cuasi-normal combinada,
en este caso vamos a estudiar el caso en que aparecen dos valores complejos conjugados con parte
imaginaria nulo y otro valor propio nulo, supongamos que en el sistema (2.2) se cumplen las
siguientes condiciones:
a=−k1, a12 = 0, b =−(c+k3), a23 =c−k3, a21 =a31, a31 =−a31, a32 =−(c+k3),
supongamos adem´as que a13a31 <2k3(c+k3), en cuyo caso se tiene el siguiente sistema
dx1
dt =a31x2−a31x3
dx2
dt = (c+k3)x2−(c+k3)x3+α2x3
2
dx3
dt =a13x1+ (c−k3)x2−(c+k3)x3,
(3.1)
la matriz de la parte lineal del sistema tiene la forma:
A3=
0a31 −a31
0c+k3−(c+k3)
a13 c−k3−(c+k3)
y los valores propios son: λ1= 0, λ2=√σi yλ3=−√σi, donde σ= 2k3(c+k3)−a13a31.
Mediante el cambio de variables x=S3yse reduce el sistema al sistema equivalente
dy1
dt =Y1(y1, y2, y3)
dy2
dt =σiy2+Y2(y1, y2, y3)
dy3
dt =−σiy3+Y3(y1, y2, y3)
(3.2)
donde:
Y1(y1, y2, y3) = 2k3
a13
+a31 iy2
√σ+i(c+k3)y1+y3
c+k3+i√σ!
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36 Ber´onica Aguilar - Adolfo Fern´andez - Sandy S´anchez - Antonio Ruiz
Y2(y1, y2, y3) = y1+(c+k3)
c+k3−i√σy2+(c+k3)
c+k3+i√σy3
Y3(y1, y2, y3) = y1+y2+y3
S3=
2k3
a13 −a31
i√σ−(c+k3)
a31
i√σ+c+k3
1c+k3
−i√σ+c+k3
c+k3
i√σ+c+k3
1 1 1
Teorema 3.2. El cambio de variables:
y1=z1+h1(z1) + ¯
h1(z1, z2, z3)
y2=z2+h2(z1)
y3=z3+h3(z1)
(3.3)
transforma el sistema (3.2) al sistema:
dz1
dt =Z1(z1)
dz2
dt =σiz2+Z2(z1, z2, z3)
dz3
dt =−σiz3+Z3(z1, z2, z3)
(3.4)
donde z3= ¯z2,Z2(z1, z2, z3),Z3(z1, z2, z3)y¯
h1(z1, z2, z3)se anulan para z2=z3= 0.
Demostraci´on. Derivando (3.3) a lo largo de las trayectorias de los sistemas (3.2) y (3.4) se
obtiene el sistema:
Y1(z1+h1+¯
h1, z2+h2, z3+h3) = Z1(z1) + dh1
dz1
Z1(z1) + ∂¯
h1
∂z1
Z1(z1) + ∂¯
h1
∂z2
σiz2+
+∂¯
h1
∂z2
Z2(z1, z2, z3)−∂¯
h1
∂z3
σiz3+∂¯
h1
∂z3
Z3(z1, z2, z3)
σih2+Y2(z1+h1+¯
h1, z2+h2, z3+h3) = Z2(z1, z2, z3) + dh2
dz1
Z1(z1)
−σih3+Y3(z1+h1+¯
h1, z2+h2, z3+h3) = Z3(z1, z2, z3) + dh3
dz1
Z1(z1)
(3.5)
como ¯
h1(z1, z2, z3) = X
|p|≥2
¯
h(p)
1zp1
1zp2
2zp3
3, entonces ∂¯
h1
∂z2
z2=p2z2X
|p|≥2
¯
h(p)
1zp1
1zp2−1
2zp3
3=p2¯
h1,
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Estudio cualitativo del metabolismo de una droga ingerida 37
similarmente ∂¯
h1
∂z3
z3=p3¯
h1, sustituyendo estas expresiones en (3.5) se obtiene:
Y1(z1+h1+¯
h1, z2+h2, z3+h3)−∂¯
h1
∂z1
Z1(z1)−∂¯
h1
∂z2
Z2(z1, z2, z3)−
−∂¯
h1
∂z3
Z3(z1, z2, z3)−dh1
dz1
Z1(z1) = Z1(z1) + σi(p2−p3)¯
h1
Y2(z1+h1+¯
h1, z2+h2, z3+h3)−dh2
dz1
Z1(z1) = Z2(z1, z2, z3)−√σih2
Y3(z1+h1+¯
h1, z2+h2, z3+h3)−dh3
dz1
Z1(z1) = Z3(z1, z2, z3) + √σih3
cuando z2=z3= 0, se calculan las series Z1(z1), h1(z1), h2(z1) y h3(z1) por medio del sistema
siguiente
Y1(z1+h1, h2, h3)−dh1
dz1
Z1(z1) = Z1(z1)
Y2(z1+h1, h2, h3)−dh2
dz1
Z1(z1) = −√σih2
Y3(z1+h1, h2, h3)−dh3
dz1
Z1(z1) = √σih3,
donde:
Z1(z1) = −a13a31α2
σ2z3
1−3a2
13a2
31α2
2
σ4z5
1+. . .
h2(z1) = iα2(c+k3−i√σ)σ2+ 2k3(i√σ)
2σ3√σi z3
1
+3ia13a31α2
2(c+k3−i√σ)σ2+ 2k3(i√σ)
2σ4√σz5
1+. . .
h3(z1) = −iα2(c+k3+i√σ)σ2+ 2k3(−i√σ)
2σ3√σi z3
1
+3ia13a31α2
2(c+k3+i√σ)−σ2+ 2k3(i√σ)
2σ4√σz5
1+. . .
en cambio cuando z26= 0, y z36= 0 respectivamente se calculan las series Z2(z1, z2, z3), Z3(z1, z2, z3)
y¯
h1(z1, z2, z3) por medio del sistema
Y1(z1+¯
h1, z2, z3)−∂¯
h1
∂z1
Z1(z1)−∂¯
h1
∂z2
Z2(z1, z2, z3)−∂¯
h1
∂z3
Z3(z1, z2, z3) = σi(p2−p3)¯
h1
Y2(z1+¯
h1, z2, z3) = Z2(z1, z2, z3)
Y3(z1+¯
h1, z2, z3) = Z3(z1, z2, z3),
donde:
¯
h1(z1, z2, z3) = −6a13a31α2(c+k3)2
σ2(c+k3) + σ3z1z2z3+. . .
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38 Ber´onica Aguilar - Adolfo Fern´andez - Sandy S´anchez - Antonio Ruiz
Z2(z1z2z3) = −3iα2(c+k3)2σ2+ 2k3√σi
σ2√σ(c+k3) + σ3iz1z2z3+. . .
Z3(z1, z2, z3) = 3α2(c+k3)2−σ2+ 2k3√σi
σ3+σ2√σ(c+k3)iz1z2z3+. . .
como la transformaci´on es distinguida, todos los t´erminos resonantes son arbitrarios y en este
caso se toma h1(z1) = 0, para el caso no resonante h1(z1) se obtiene de forma ´unica, por lo tanto
el sistema (3.4) tiene la expresi´on:
dz1
dt =−a13a31α2
σ2z3
1−3a2
13a2
31α2
2
σ4z5
1+. . .
dz2
dt =σiz2−3iα2(c+k3)2σ2+ 2k3√σi
σ2√σ(c+k3) + σ3iz1z2z3+. . .
dz3
dt =−σiz3+3α2(c+k3)2−σ2+ 2k3√σi
σ3+σ2√σ(c+k3)iz1z2z3+. . .
lo que prueba la existencia del cambio de variables.
Teorema 3.3. La transformaci´on de coordenadas:
z1=u1
z2=u2+h2(u2, u3)
z3=u3+h3(u2, u3)
(3.6)
reduce el sistema (3.4) a la Forma Normal Combinada:
u0
1=U1(u1)
u0
2=σiu2+u2P2(u2u3)
u0
3=−σiu3+u3P3(u2u3).
(3.7)
Demostraci´on. Derivando (3.6) a lo largo de las trayectorias de los sistemas (3.4) y (3.7) se
obtiene el sistema:
Z1(u1) = U1(u1)
σih2+Z2(u1, u2+h2, u3+h3) = u2P2(u2u3) + ∂h2
∂u2
σiu2+∂h2
∂u2
u2P2(u2u3)−∂h2
∂u3
σiu3+
+∂h2
∂u3
u3P3(u2u3)
−σih3+Z3(u1, u2+h2, u3+h3) = u3P3(u2u3) + ∂h3
∂u2
σiu2+∂h3
∂u2
u2P2(u2u3)−∂h3
∂u3
σiu3+
+∂h3
∂u3
u3P3(u2u3).
(3.8)
Para las series h2(u2, u3) = X
|p|≥2
h(p)
2up2
2up2
2, por tanto ∂h2
∂u2
u2=p2u2X
|p|≥2
h(p)
2up2−1
2up3
3=p2h2,
Divulgaciones Matem´aticas Vol. 23-24, No. 1-2 (2022-2023), pp. 29–43
Estudio cualitativo del metabolismo de una droga ingerida 39
similarmente ∂h2
∂u3
u3=p3h2,∂h3
∂u2
u2=p2h3y∂h3
∂u3
u3=p3h3, por tanto sustituyendo estas expre-
siones en el sistema (3.8) se obtiene:
Z1(u1) = U1(u1)
(p2−p3−1)σih2+u2P2(u2u3) = Z2(u1, u2+h2, u3+h3)−∂h2
∂u2
σiu2P2(u2u3)−
−∂h2
∂u3
u3P3(u2u3)
(p2−p3+ 1)σih3+u3P3(u2u3) = Z3(u1, u2+h2, u3+h3)−∂h3
∂u2
σiu2P2(u2u3)−
−∂h3
∂u3
u3P3(u2u3).
(3.9)
Cuando p2−p3−1 = 0 y p2−p3+ 1 = 0 se calculan los coeficientes de las series P2(u2u3) y
P3(u2u3),
U1(u1) = −a13a31α2
σ2u3
1−3a2
13a2
31α2
2
σ4u5
1+. . .
u2P2(u2u3) = 6α2k3(c+k3)3
2σ((c+k3)2+σ)u2
2u3−3α2(c+k3)3
2√σ((c+k3)2+σ)iu2
2u3+. . .
u3P3(u2u3) = 6α2k3(c+k3)3
2σ((c+k3)2+σ)u2u2
3+3α2(c+k3)3
2√σ((c+k3)2+σ)iu2u2
3+. . .
en el caso contrario se calculan los coeficientes de las series h2(u2, u3) y h3(u2, u3), donde:
h2(u2, u3) = −3iα2(c+k3)3(−a13a31 + 2k3(c+k3+i√σ))
2√σ(2k3(c+k3)−a13a31) (c+k3+i√σ)2u2u2
3+. . .
h3(u2, u3) = 3iα2(c+k3)3(−a13a31 + 2k3(c+k3+i√σ))
2√σ(2k3(c+k3)−a13a31) (c+k3+i√σ)2u2
2u3+. . .
lo que prueba la existencia del cambio de variables. De este modo el sistema (3.7) tiene la forma:
u0
1=−a13a31α2
σ2u3
1−3a2
13a2
31α2
2
σ4u5
1+. . .
u0
2=σiu2+3α2k3(c+k3)3
σ((c+k3)2+σ)u2
2u3−3α2(c+k3)3
2√σ((c+k3)2+σ)iu2
2u3+. . .
u0
3=−σiu3+3α2k3(c+k3)3
σ((c+k3)2+σ)u2u2
3+3α2(c+k3)3
2√σ((c+k3)2+σ)iu2u2
3+. . . .
(3.10)
Teorema 3.4. Si se cumplen las condiciones siguientes:
•α2a13a31 <0
•3α2k3(c+k3)3
σ((c+k3)2+σ)<0,
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40 Ber´onica Aguilar - Adolfo Fern´andez - Sandy S´anchez - Antonio Ruiz
entonces las trayectorias del sistema (3.10) son asint´oticamente estables, en caso contrario son
inestables.
Demostraci´on. Sea la funci´on de Liapunov:
V3(u1, u2, u3) = u2
1
2+u2u3,
derivando respecto a tse obtiene:
dV3
dt =−a13a31α2
σ2u4
1+6α2k3(c+k3)3
σ((c+k3)2+σ)u2
2u2
3+R3(u1, u2, u3).
La expresi´on R3(u1, u2, u3) contiene potencias de grado superior a tres, por tanto, usando el
principio de primera aproximaci´on podemos concluir que dV3
dt <0 si se cumplen simult´aneamente
las condiciones α2a13a31 <0 y 3α2k3(c+k3)3
σ((c+k3)2+σ)<0, de este modo la posici´on de equilibrio es
asint´oticamente estable.
Supongamos ahora que se cumplen las condiciones del Teorema 3.4
Ejemplo 3.1. Sean c=−0,3,a13 = 0,1,a31 = 0,1,k3= 0,1yα2=−0,1, de esta forma el
sistema resultante es:
dx1
dt = 0,1x2−0,1x3
dx2
dt =−0,2x2+ 0,2x3−0,1x3
2
dx3
dt = 0,1x1−0,4x2+ 0,2x3,
los valores propios de la matriz fundamental son λ1= 0,λ2= 0,022iyλ3=−0,022i, en este
caso el comportamiento gr´afico muestra estabilidad.
Figura 2: Gr´afico de las trayectorias x1(t) en el
Ejemplo 3.1
Figura 3: Gr´afico de las trayectorias de x2(t)
en el Ejemplo 3.1
Divulgaciones Matem´aticas Vol. 23-24, No. 1-2 (2022-2023), pp. 29–43
Estudio cualitativo del metabolismo de una droga ingerida 41
Figura 4: Gr´afico de las trayectorias x3(t) en el Ejemplo 3.1
Figura 5: Gr´afico de las trayectorias de x2(t) vs
x3en el Ejemplo 3.1
Figura 6: Gr´afico de las trayectorias x2vs x3(t)
vs x1en el Ejemplo 3.1
Supongamos ahora que no se cumplen las condiciones del teorema (3.4)
Ejemplo 3.2. Sean c= 0,3,a13 = 0,1,a31 = 0,1,k3=−0,1yα2= 0,1, de esta forma el sistema
resultante es:
dx1
dt = 0,1x2−0,1x3
dx2
dt = 0,2x2−0,2x3+ 0,1x3
2
dx3
dt = 0,1x1+ 0,4x2−0,2x3,
los valores propios de la matriz fundamental son λ1= 0,λ2= 0,02236iyλ3=−0,02236i, en
este caso el comportamiento gr´afico muestra estabilidad.
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42 Ber´onica Aguilar - Adolfo Fern´andez - Sandy S´anchez - Antonio Ruiz
Figura 7: Gr´afico de las trayectorias x1(t) en el
Ejemplo 3.2
Figura 8: Gr´afico de las trayectorias de x2(t)
en el Ejemplo 3.2
Figura 9: Gr´afico de las trayectorias x3(t) en el Ejemplo 3.2
Figura 10: Gr´afico de las trayectorias de x2(t) vs
x3en el Ejemplo 3.2
Figura 11: Gr´afico de las trayectorias x2vs
x3(t) vs x1en el Ejemplo 3.2
Nota 3.2.Si no se cumplen las condiciones el teorema (3.4), se deben tomar las medidas pro-
fil´acticas necesarias para modificar el cuadro cl´ınico y evitar un desenlace fatal como consecuencia
de una concentraci´on excesiva de la droga.
Divulgaciones Matem´aticas Vol. 23-24, No. 1-2 (2022-2023), pp. 29–43
Estudio cualitativo del metabolismo de una droga ingerida 43
Referencias
[1] Aguilar, B. Lib´orio, A. S´anchez, S. Ribeiro, Z. Lacort, M. Ferreira, R. Ruiz, A. I. Mathema-
tical Modeling of an Ingerable Drug, IOSR Journal of Mathematics (IOSR-JM), 15 (2019),
75–80.
[2] Aguilar, B. Le˜ao, L. S´anchez, S. Oliveira, K. Lacort, M. Ferreira, R. Rodrigues, E. Ruiz, A.
I. Combined normal form in the model of an injectable drug, Journal of multidisciplinary
engineering science and technology (JMEST), 7(2020), 11535-11540.
[3] Aguilar, B. Fernandes, N. Oliveira, K. Rodrigues, E. Le˜ao, L. Lib´orio, A. S´anchez, S. Ruiz,
A. I. Two critical cases of the model of an inhalable drug, IOSR Journal of Mathematics
(IOSR-JM), 16 (2020), 58–64.
[4] Campollo Rivas, O. Modelos matem´aticos en medicina y biolog´ıa. Bases te´oricas y funda-
mentos, Revista de Investigaci´on Cl´ınica, 46 (1994), 307–307.
[5] D´ıaz, M´onica M´endez. Contreras, Alejandra E. Ruiz. G´omez, Berta Prieto. Romano, An-
tonio. Caynas, Seraid. Garc´ıa, Oscar Prosp´ero. El cerebro y las drogas, sus mecanismos
neurobiol´ogicos, Salud mental, 33 (2010), 451–456.
[6] Feizabadi, Mitra Shojania. Volk, Christina. Hirschbeck, Sarah. A two-compartment model
interacting with dynamic drugs, Applied Mathematics Letters, 22 (2009), 1205–1209.
[7] G´alvez Cabrera, Elisa. Bases legales de la actuaci´on m´edica ante el uso de drogas il´ıcitas en
Cuba, Revista Cubana de Medicina General Integral, 21 (2005).
[8] G´omez, C´esar Pereiro. BARRERA, ANA BERMEJO. DE ABAJO, BENITO L´
OPEZ. Muer-
te por sobredosis: de la reacci´on aguda tras consumo de opi´aceos a la muerte asociada al
policonsumo, Adicciones, 17 (2005), 151–165.
[9] Khanday, M. A. Rafiq, Aasma. Nazir, Khalid. Mathematical models for drug diffusion through
the compartments of blood and tissue medium, Alexandria Journal of Medicine, 53 (2017),
245–249.
[10] L´opez, Miguel And´eriz. Ecuaciones diferenciales en farmacocin´etica, Revista de la Academia
de Ciencias Exactas, F´ısicas, Qu´ımicas y Naturales de Zaragoza, 73 (2018), 59–95.
[11] Rodr´ıguez M´as, Dannisel. Bermudes Sosa, Juana Emilia. S´anchez Dom´ınguez, Sandy. Ruiz
Chaveco, Antonio Iv´an. Estudio cualitativo de un modelo matem´atico para la eliminaci´on de
una droga incorporada por v´ıa intravenosa, COMPUMAT, (2019).
[12] Ruiz, A. I. S´anchez, S. Fern´andez, A. A. Mathematical modeling of the polymerization of
hemoglobin S, Lap Lambert Academic Publishing, Deutschland, (2015).
[13] Ruiz, A. I., S´anchez, S., Le˜ao, L. M., Andrade, F., Lacort, M., Ferreira, R., de Carvalho,
E., Fern´andez, A. A. Da Costa, T. Applications of Differential Equations in Mathematical
Modeling, CRV, Brazil, (2016).
[14] Ruiz, A. I., Fern´andez, A. A., Lib´orio, A. M., Cabal, C., Batista, E., de Carvalho, E., Chagas,
F., Le˜ao, L. M., Lacortt, M., Gonz´alez, O. A., Castan˜eda, P., Ferreira, R., S´anchez, S.,
Marinho, T. V., da Costa, T. and Ribeiro, Z. Modelagem matem´atica de problemas diversos,
Appris, Brazil, (2018).
Divulgaciones Matem´aticas Vol. 23-24, No. 1-2 (2022-2023), pp. 29–43
