2021;21:1-17
pág. 1
Hepatocarcinoma. Epidemiología y diagnóstico con enfoque molecular
(Hepatocarcinoma. Epidemiology and diagnosis with a molecular approach)
Gisela Romero Sanquiz
1
https://orcid.org/0000-0002-2018-4703
1
Profesora Titular de la Facultad de Medicina. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
Recibido: 25 de Mayo 2021
Aceptado: 10 de Junio 2021
RESUMEN
Uno de los mayores desafíos que enfrentan los investigadores en el área de la Hepatología, es el reconocimiento
de factores de riesgo y predictores del desarrollo del hepatocarcinoma, para así poder trabajar en su prevención.
En la actualidad la evidencia se centra en el estudio de factores moleculares del tumor que permitan demostrar su
capacidad de progresión, para utilizarlos como marcadores predictores y hasta para clasificarlos y así instaurar
medidas terapéuticas en estadios precoces. El carcinoma hepatocelular (HCC) representa aproximadamente el 90%
de todos los casos de Cáncer Primario del Hígado. Es la segunda causa principal de muerte relacionada con el
cáncer a nivel mundial y tiene una incidencia de 850.000 nuevos casos por año. Los principales factores de riesgo
para desarrollar HCC son bien conocidos e incluyen la infección por los virus de la hepatitis B y C, la Enfermedad
Grasa del Hígado por Disfunción Metabólica como recientemente se denominó, la ingesta de alcohol y la ingestión
del metabolito fúngico aflatoxina B1. Se han identificado mutaciones durante las investigaciones que se han
realizado sobre la patogénesis molecular del HCC que aun las más prevalentes no constituyen objetivos
farmacológicos. La clasificación molecular del HCC no se ha establecido aun y la Clasificación de BCLC - Barcelona
Clínic Liver Cancer es el principal algoritmo para la estratificación de pacientes según pronóstico y asignación de
tratamiento. Los programas de vigilancia permiten la detección de tumores en estadio temprano que son
susceptibles de terapias curativas: resección, trasplante de hígado o ablación local. Para ello se investigan
biomarcadores para la terapia según la estratificación, estrategias adaptadas al paciente dirigidas a mutaciones
impulsoras y / o activación de cascadas de señalización.
Palabras claves: hepatocarcinoma, epidemiologia, vigilancia, biomarcadores, estrategias diagnósticas.
ABSTRACT
One of the greatest challenges faced by researchers in Hepatology is the recognition of risk factors and predictors
of the development of Hepatocarcinoma, in order to work on its prevention. Currently, the evidence is focused on
the study of molecular factors of the tumor that allow demonstrating its ability to progress, to use them as
predictive markers and even to classify them and thus establish therapeutic measures in early stages.
Hepatocellular carcinoma (HCC) accounts for approximately 90% of all Primary Liver Cancer cases. It is the second
leading cause of cancer-related death worldwide and has an incidence of 850,000 new cases per year. The main
risk factors for developing HCC are well known and include infection by the hepatitis B and C viruses, Fatty Liver
Disease due to Metabolic Dysfunction as it was recently called, alcohol intake and ingestion of the fungal
metabolite aflatoxin B1. Mutations have been identified during research on the molecular pathogenesis of HCC
that even the most prevalent ones are not pharmacological targets. The molecular classification of HCC has not yet
been established and the BCLC - Barcelona Clinic Liver Cancer Classification is the main algorithm for stratifying
patients according to prognosis and treatment assignment. Surveillance programs allow the detection of early-
stage tumors that are amenable to curative therapies: resection, liver transplantation, or local ablation. To do this,
biomarkers for therapy are investigated according to stratification, patient-adapted strategies aimed at driving
mutations and / or activation of signaling cascades.
Key words: Hepatocarcinoma, epidemiology, surveillance, biomarkers, diagnostic strategies.
Autor de correspondencia: Gisela Romero-Sanquiz. Facultad de Medicina. Universidad de Zulia. Maracaibo, Venezuela,
correo electrónico: romerogisela01@gmail.com
DOI: https:/doi.org/10.5281/zenodo.5120828
2021;21:1-17
pág. 2
Epidemiologia y factores de riesgo para el desarrollo del hepatocarcinoma.
El HCC es el quinto cáncer más común del mundo y la segunda causa de mortalidad
relacionada con el cáncer. Según lo estimado por la Organización Mundial de la Salud en 2012,
hubo 782.000 casos en todo el mundo, de los cuales el 83% se diagnosticó en regiones menos
desarrolladas. Las tasas anuales de incidencia en Asia oriental y subsahariana del África
superan los 15 por 100.000 habitantes, mientras que las cifras son intermedias (entre 5 y 15
por 100.000) en la cuenca mediterránea, sur de Europa y América del Norte y muy bajo (por
debajo de 5 por 100.000) en el norte de Europa. (1-3) La Vacunación contra el virus de la
hepatitis B (VHB) ha dado lugar a una disminución de la incidencia del HCC en países donde
este virus fue altamente prevalente. (4) La heterogeneidad se relaciona principalmente con las
diferencias en la tasa de exposición a factores de riesgo y tiempo de adquisición y menos con
la predisposición genética. Los estudios en poblaciones de migrantes han demostrado que la
primera generación de inmigrantes presenta una alta incidencia de HCC como las de sus países
de origen, pero en las generaciones posteriores la incidencia disminuye. (5) La edad a la que
aparece el HCC varía según sexo, zona geográfica y factor de riesgo asociados con el desarrollo
del cáncer, así tenemos que en países de alto riesgo con alta prevalencia del VHB, la edad
media en el momento del diagnóstico es menor de 60 años. (6-13) En áreas intermedias o de
baja incidencia, la mayoría de los casos aparecen más allá de 60 años. En los países africanos y
asiáticos, el diagnóstico de HCC a edades más tempranas se atribuye a una sinergia entre el
VHB y la Aflatoxina de la dieta, que induce mutaciones en el gen TP53 y otros factores tales
como la mutagénesis insercional pudiesen influir en el desarrollo de HCC a edades más
tempranas (13,14). En todas las áreas, los hombres tienen una mayor prevalencia que las
mujeres, la proporción de sexos suele oscilar entre 2: 1 y 4: 1, y en la mayoría de las áreas, la
edad al momento del diagnóstico en las mujeres es mayor que en los hombres. (1,3) La
Testosterona es un regulador positivo de los reguladores del ciclo celular de los hepatocitos,
que, a su vez, acelera la hepatocarcinogénesis. Por el contrario, el estradiol suprime los
reguladores del ciclo celular por lo tanto suprimir el desarrollo de cáncer de hígado. (1,9) La
incidencia de HCC ha aumentado rápidamente en Estados Unidos durante los últimos 20 años.
(10) Según los estudios epidemiológicos del programa de vigilancia (SEER) del National Cancer
Institute (NCI), Estados Unidos presento unos 39.230 casos de HCC (7) y 170 HCC muertes en
2016. Además, un reciente estudio utilizando el registro SEER proyecta que la incidencia de
HCC seguirá aumentando hasta 2030, con el mayor aumento en los hispanos, seguido por los
afroamericanos y luego los caucásicos, con una disminución observada entre los asiáticos
americanos. (10,11,13) La cirrosis preexistente, se encuentra en más del 80% de los
individuos diagnosticados con HCC, (1,3) por lo tanto, cualquier agente etiológico que
conduzca a una lesión hepática crónica y, en última instancia, a la cirrosis, debe considerarse
como un factor de riesgo de HCC. La asociación entre el consumo de tabaco y el HCC, incluso
en presencia de VHB o VHC, ha sido inconsistente. Una causa emergente de HCC es el
Síndrome Metabólico, especialmente en pacientes con Obesidad y Diabetes Mellitus tipo 2.
MAFLD / NASH pueden ser, junto con la Hepatitis B Crónica, las excepciones a la regla de que
el HCC siempre se asocia con enfermedades hepáticas avanzadas con fibrosis o cirrosis. Un
estudio reciente sugiere que aproximadamente el 40% de los pacientes con HCC debido a
MAFLD o NASH podrían no tener cirrosis hepática.
Las principales causas de cirrosis y, por tanto, de HCC, son Hepatitis B Crónica-VHB, Hepatitis
C-VHC, Alcohol y Enfermedad de Hígado Graso por Disfunción Metabólica (MAFLD). Otras
condiciones menos prevalentes son las Enfermedades Metabólicas Hereditarias
2021;21:1-17
pág. 3
(Hemocromatosis y Enfermedad de Wilson), Enfermedades Colestáticas Crónicas (Colangitis
Biliar Primaria/CBP y Colangitis Esclerosante Primaria/CEP), Hepatitis Autoinmune (1, 13)
Figura 1. Incidencia del HCC de acuerdo con el área geográfica y la etiología. La mayor
incidencia de carcinoma hepatocelular (CHC) se observa en el este de Asia, y Mongolia
presenta la mayor incidencia de CHC en todo el mundo. El virus de la hepatitis B (VHB) es el
principal factor etiológico en la mayor parte de Asia (excepto Japón), América del Sur y África;
El virus de la hepatitis C (VHC) es el factor causal predominante en Europa Occidental, América
del Norte y Japón, y la ingesta de alcohol es el factor etiológico en Europa Central y Oriental. La
esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), la principal etiología incluida en la categoría "Otros", es
un factor de riesgo que aumenta rápidamente y se espera que se convierta en la causa
predominante de HCC en las regiones de ingresos altos en un futuro próximo. ASR: tasa de
incidencia estandarizada por edad. Observatorio Global del Cáncer, Organización Mundial de la
Salud, Tasas de incidencia estimadas estandarizadas por edad (Mundo) en 2020, ambos sexos,
todas las edades, Copyright (2020) (https://gco.iarc.fr/today/ mapa-de-análisis-en-línea.
América Latina, una región con una población mayor a 600.000.000 individuos, es muy
conocida por su amplia heterogeneidad geográfica, sociocultural y económica. Pocas personas
tienen acceso a la asistencia sanitaria, por lo que sigue siendo la principal barrera para la
detección de rutina, el diagnóstico temprano y tratamiento adecuado del carcinoma
hepatocelular (HCC). Por tanto, la identificación de la población en riesgo, implementación de
programas de vigilancia y acceso a tratamientos curativos no están disponibles en la región. Es
así, como se han obtenido datos heterogéneos sobre la epidemiología del HCC en
Latinoamérica (15,16). El VHC y el alcohol son las etiologías más frecuentes de HCC en la
región, el VHB es una causa principal en algunos países, principalmente en Brasil. Más
recientemente, se ha observado un cambio de tendencia epidemiológica del HCC hacia un
aumento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico, convirtiéndose en una importante
carga de salud pública en la región (15, 16). Se ha informado que los programas de vigilancia se
aplican en menos del 50% de los pacientes en América Latina (15). Data de Venezuela
aportada por Lizarzabal et al., señala que desde 1996, a los recién nacidos y durante el primer
año de vida, se administra la vacuna contra la hepatitis B: 14% de la población en 1999 y 78%
en 2011 fueron vacunados. A pesar de esto, la incidencia de infección por el virus de la
Hepatitis B (VHB) es del 5-15,3%, siendo data obtenida por comunicación personal ya que no
2021;21:1-17
pág. 4
se disponen de datos oficiales (17, 18, 19). La sangre que se recibe en los Bancos del Sangre del
país solo es investigada para la detección del VHB, VHC y VIH en el 1% de los casos (17, 18, 19).
En mismo país se ha demostrado una incidencia de Enfermedad Hepática Grasa No Alcohólica
(EHGNA) entre 14,7 y 40% (17) sin ser datos oficiales. Domínguez M., León R, et al en el
periodo 1997 - 2014, reportaron en Venezuela, 190 pacientes con HCC, 88% de los cuales
tenían cirrosis, en el 20% de los casos, la etiología fue por Alcohol , en el 31% por VHC, el 22%
se debió a VHB, el 75% de los casos presentaban Hipertensión Portal, 52% con varices
esofágicas no sangrantes , niveles de AFP > 500 ng/mL: 41%, 100 a 499 ng/mL: 11 %. el estadio
C de BCLC fue el más frecuente entre los pacientes, se realizó biopsia del tumor en el 31.9% de
los casos y un 46% de los pacientes, recibieron alguna modalidad terapéutica (20).
Tabla 1.- Vigilancia del carcinoma hepatocelular en Latinoamérica
En la tabla se observan estudios de diferentes autores sobre la Vigilancia del Hepatocarcinoma en países
de Latinoamérica (LA). Fassio y colaboradores, en su análisis retrospectivo (n=240) incluyo población
Venezolana, del Brazil, Colombia, Argentina, Chile y Uruguay. El 54% de la población estudiada se
encontraba en un programa de vigilancia del HCC.
¿Qué factores determinan la toma de decisión de que un paciente entre en un programa de
vigilancia del HCC?
La decisión se fundamenta en la estimación de riesgo de desarrollar HCC de cada paciente. Se
debe tomar en cuenta la edad del paciente, su condición de salud, el estado funcional, la
voluntad y la capacidad para cumplir con los requisitos de vigilancia. Un programa de Vigilancia
se considera eficaz si proporciona un aumento de la longevidad de alrededor de 100 días (es
decir, alrededor de 3 meses). (21). Sarasin et al. (22) en un estudio de cohorte en el que
incluyeron pacientes con cirrosis con Child Pugh A, demostraron que la vigilancia aumentaba la
longevidad en alrededor de 3 meses si la incidencia de HCC fue del 1,5% / año; si la incidencia
fue menor, la vigilancia no prolongó la supervivencia. Lin et al. (21, 22,23) encontraron que la
vigilancia con alfa-fetoproteína (AFP) y ultrasonido en EE. UU., era rentable,
independientemente de la incidencia de HCC. Por tanto, aunque hay algún desacuerdo entre
los modelos publicados, se debe ofrecer vigilancia para pacientes con cirrosis de etiologías
variables cuando el riesgo de HCC es del 1,5% / año o mayor e incluir pacientes con Hepatitis B
sin cirrosis (1,21, 22, 23).
2021;21:1-17
pág. 5
La Asociación Americana para el Estudio del Hígado (AASLD), establece las siguientes
Declaraciones (1):
• Los pacientes adultos con cirrosis están en el nivel de más alto riesgo de desarrollar HCC y
debe someterse a vigilancia.
• El riesgo de HCC para pacientes con Cirrosis por VHC que desarrollan Respuesta Virológica
Sostenida (RVS) después del tratamiento con Drogas de acción Directa (DAA) ha bajado, pero
no se ha eliminado, y por lo tanto los pacientes con Cirrosis y VHC tratados, deben someterse a
vigilancia.
• El riesgo de HCC es significativamente menor en aquellos con VHC o NAFLD y sin cirrosis en
comparación para aquellos con cirrosis, y no se recomienda vigilancia para estos pacientes.
1A. La AASLD recomienda la vigilancia de adultos con cirrosis porque mejora en general la
supervivencia. Calidad / certeza de la evidencia: moderada. Fuerza de recomendación: Fuerte
1B. La AASLD recomienda la vigilancia mediante Ecografía Abdominal, con o sin AFP, cada 6
meses. Calidad / certeza de la evidencia: baja Fuerza de recomendación: condicional.
1C. La AASLD recomienda no realizar vigilancia de pacientes con cirrosis a niños, a menos que
estén en la lista de espera de trasplantes, dada la baja supervivencia en estos pacientes con
Cirrosis infantil.
Pautas para interpretar los resultados en la ecografía abdominal (1):
• Se considera negativo si no hay anomalías focales o si se evidencian lesiones definitivamente
benignas como quistes.
• Un examen se considera positivo si hay lesiones que miden ≥10 mm. Se utiliza un umbral de
10 mm porque las lesiones <10 mm rara vez son malignas. Incluso si son malignas, estos
nódulos son difíciles de diagnosticar de manera confiable debido a su pequeño tamaño y,
como el paciente está en vigilancia regular, pueden ser seguido de forma segura.
Papel de los biomarcadores en la vigilacia y diagnóstico del HCC.
La AFP se considera positiva si su valor es> 20 ng / mL y negativa si es menor. Además de AFP,
varios otros biomarcadores han sido evaluados para vigilancia. El Lens culinaris subfracción de
unión a lectina de la AFP, o AFP-L3%, mide una subfracción de AFP, ha demostrado ser más
específico, aunque generalmente menos sensible que el AFP (24, 25). La des gamma carboxi
protrombina (DCP), también llamada deficiente proteína inducida por vitamina K /
antagonista-II, una variante de protrombina que también se produce en niveles altos en una
proporción de HCC. (24‒28) Estos biomarcadores son aprobados por la FDA de EE. UU.
Se ha desarrollado un modelo diagnóstico que incorpora los niveles de cada uno de los tres
biomarcadores, AFP, AFP-L3% y DCP, junto con el sexo y la edad del paciente, en el modelo
Sexo, Edad, AFP L3%, AFP y DCP - GALAD (24-28). GALAD requiere estudios de fase IV para
evaluar su desempeño en una gran cohorte de estudios. El ensayo con biomarcadores,
Mutaciones de ADN, regiones metiladas diferencialmente de ADN, microARN, ARN largo no
codificante, nativo y proteínas modificadas postraduccionalmente, metabolitos bioquímicos,
estudios sobre la expresión diferencial de muchas biomoléculas en los exosomas, liberados de
las células tumorales en comparación con los de las células normales, son varias de las
investigaciones propuestas para la Vigilancia y Diagnóstico temprano del HCC (29).
A pesar de su alto rendimiento diagnóstico, la Tomografía Computarizada (TC) o Resonancia
Magnética de corte transversal, multifase y con contraste, no se recomiendan para la vigilancia
del HCC, debido a los pocos datos sobre su eficacia y rentabilidad.
2021;21:1-17
pág. 6
Declaraciones de AASLD con relación a la vigilancia del HCC (1).
• Se han demostrado nuevos biomarcadores, además de la AFP. Existen resultados
prometedores en estudios de casos y controles, pero se requiere una mayor evaluación en fase
III y IV antes de su uso rutinario.
• La TC y la RM no se recomiendan como métodos primarios.
Es posible que se requiera una biopsia en casos seleccionados, pero su uso rutinario rutina no
se sugiere. La biopsia tiene el potencial de establecer un diagnóstico oportuno en los casos en
que se deban tomar decisiones terapéuticas; sin embargo, la biopsia tiene el riesgo de
hemorragia, siembra tumoral y la posibilidad de que resulte una biopsia negativa.
AASLD. Declaraciones ante una lesión hepática (1).
• Una lesión > 1 cm por ecografía debe llevar a la realización de procedimientos para el
diagnóstico de HCC. Si usa AFP, en EE. UU., una AFP> 20 ng / mL debería ser concluyente para
el diagnóstico de HCC.
• Deben establecerse criterios estrictos sobre imágenes multifásicas para el diagnóstico no
invasivo de HCC en pacientes de alto riesgo. Para TC y RM multifase, las características de
imagen clave, incluyen tamaño ≥1 cm, hiper realce arterial y dependiendo del tamaño, una
combinación de lavado, crecimiento umbral y apariencia de la cápsula. Si estos criterios no
están presentes, pero se considera HCC u otra neoplasia maligna probable, entonces se debe
plantear una biopsia de hígado para el diagnóstico.
• El diagnóstico de HCC no se puede realizar mediante imágenes en pacientes sin cirrosis,
aunque el realce arterial y el lavado estén presentes. Se requiere una biopsia hepática en estos
casos.
• Los marcadores histológicos GPC3, HSP70 y GS pueden ser evaluados para distinguir displasia
de alto grado.
Estudios por imágenes para el diagnóstico de HCC.
Las imágenes desempeñan un papel fundamental en el diagnóstico de HCC. A diferencia de la
mayoría de los cánceres sólidos, el diagnóstico de HCC puede establecerse, y así, indicar el
tratamiento adecuado, basado en imágenes no invasivas sin confirmación de biopsia. Incluso
cuando se necesita una biopsia, las imágenes generalmente se requieren como guía. La AFP y
otros biomarcadores séricos generalmente tienen un papel menor en el diagnóstico del HCC.
Desde el año 2011, el American College of Radiology ha publicado pautas sobre cómo se deben
realizar los exámenes de TC y RM de múltiples fases, interpretado e informado a través de su
sistema de datos e informes de imágenes CT / MRI del hígado (CT / MRI LI-RADS). En el sistema
de informes y datos de imágenes hepáticas (LI-RADS), lesiones o pseudolesiones > 10 mm
visibles en exámenes multifásicos se les asignan códigos de categoría que reflejan su
probabilidad de ser benigno, HCC u otra enfermedad hepática neoplasia maligna como el
colangiocarcinoma (CCA) o HCC-CCA combinado. (1, 2, 21). LI-RADS 1 y LI-RADS 2 indican que
se tratan de lesiones definitiva y probablemente benignas, respectivamente. LI-RADS 3 indica
una baja probabilidad de HCC. Un ejemplo común es una pequeña área nodular, de hiper
realce de la fase arterial, que no es está presente en otras fases. El diagnóstico diferencial
incluye entidades benignas y malignas, como pseudo lesiones vasculares, generalmente
atribuidas a derivaciones arterio-portales y pequeños HCC. Otro ejemplo es un nódulo sólido
con las características de imagen para el diagnóstico de HCC. LI-RADS 4 indica probable HCC.
Un ejemplo es una lesión encapsulada ≥2 cm con fase arterial hiper realce, pero sin "lavado".
Una lesión de ≥2 cm que realza al mismo grado que el hígado en la fase arterial, pero realza
2021;21:1-17
pág. 7
menos o presenta hipo realce en las fases post arteriales, el diagnostico de HCC es probable,
pero no definitivo, dado que el diagnóstico diferencial incluye nódulo displástico, otras
entidades benignas y rara vez no es HCC. LI-RADS 5 indica definitivo para HCC. Es importante
destacar que los criterios de LI-RADS 5 son compatibles con la obtención y el trasplante de
órganos (1, 21).
Alteraciones moleculares tempranas durante la hepatocarcinogénesis.
El desarrollo de HCC es un proceso complejo de múltiples pasos que generalmente ocurre en el
contexto de la evolución de la enfermedad hepática y cirrosis y se relaciona con la etiología. La
historia natural del HCC en la cirrosis sigue una secuencia de eventos que comienzan con el
desarrollo de nódulos cirróticos precancerosos con displasia de bajo grado (LGDN), seguido por
nódulos displásicos de alto grado (HGDN) que pueden transformarse en HCC en etapa
temprana (estadios 0 y A) y progresar a HCC más avanzado, (etapas B y C) (30,31). La
transformación maligna en HCC puede originarse a partir de varios tipos de células incluyendo
hepatocitos maduros y células madre o progenitoras. Como otros tumores sólidos epiteliales,
el HCC es el resultado de alteraciones genómicas en genes de cáncer. Un cáncer controlador
sería una alteración autónoma o no autónoma de célula que contribuye a la evolución del
tumor en cualquier etapa, incluido en el inicio, progresión, metástasis y la resistencia a la
terapia, mediante la promoción de una variedad de funciones que incluyen la proliferación,
supervivencia, invasión o evasión inmune (21, 30, 31).
Marcadores moleculares identificados para discriminar el HCC en estadio temprano del
precanceroso.
Basados en los estudios de carcinogénesis sobre los nódulos (LGDN y HGDN) se ha demostrado
que la transformación maligna de hepatocitos incluye la activación de la vía Wnt / β-catenina,
re-expresión de genes fetales, desregulación de la maquinaria de plegamiento de proteínas y
la respuesta al estrés oxidativo. Además, varias líneas de evidencia han demostrado que los
telómeros y el complejo de telomerasa que controla el nucleótido TTAGGG, juegan un papel
importante en la iniciación y promoción del HCC en cirrosis (21,37-39). La progresión a HCC
implica un segundo paso, con reactivación de la telomerasa necesaria para promover la
carcinogénesis hepática y permitir proliferación de hepatocitos (el "interruptor de la
telomerasa"). En humanos, TERT no se expresa en hepatocitos normales, sino durante la
hepatocarcinogénesis en LGDN y particularmente HGDN (37-39).
Se han implicado varias vías y procesos en la progresión del HCC (21,34):
1. El mantenimiento de los telómeros contribuye a la evasión de la senescencia celular. La
telomerasa se sobreexpresa en el 90% de los HCC y esto está relacionado con la
sobreexpresión a mutaciones del promotor TERT en el 60% de los casos y en la amplificación
génica en el 5% de los casos casos.
2. La vía Wnt / β-catenina se activa con frecuencia en el HCC a través de CTNNB1 mutaciones
que activan la β-catenina (11%-37% de casos de HCC), particularmente en pacientes sin
infección por VHB y en tumores bien diferenciados.
3. La inactivación de p53 y las alteraciones del ciclo celular son defectos importantes en el HCC,
particularmente en casos relacionados con la infección por VHB.
4. Los complejos de remodelación de la cromatina y los reguladores epigenéticos se alteran
con frecuencia en HCC. Estas alteraciones incluyen mutaciones en los factores asociados a
BRG1 o HRBM (BAF) y complejo de cromatina BAF asociado a polibromatina (PBAF).
2021;21:1-17
pág. 8
5. Las vías Ras / Raf / MAP y PI3K / AKT-mTOR se activan con frecuencia en el HCC. Estos
cambios son causados por la amplificación de una región que incluye el factor 3 de crecimiento
de fibroblastos (FGF3), FGF4 y FGF19 en aproximadamente el 5% de los tumores.
6. La vía del estrés oxidativo se activa constitutivamente en el HCC debido a mutaciones que
activan el factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2 (NFE2L2) o que inactivan el tipo
Kelch- Proteína 1 asociada a ECH (KEAP1) en el 5-15% de los casos de HCC.
Influencia del microambiente sobre el desarrollo del HCC. ¿Cómo intervienen el sistema
inmune y la fibrosis hepática en la carcinogénesis hepática?
Inflamación crónica. Un microambiente alterado puede intervenir en la progresión maligna,
desde las primeras fases de transformación, invasión y metástasis. En la histología del tumor se
ha observado que algunos están densamente infiltrados por células tanto del sistema innato
como del brazo adaptativo del sistema inmunológico y, por lo tanto, reflejan las condiciones
inflamatorias que surgen en tejidos no neoplásicos. El HCC es un cáncer asociado a inflamación
prototípica, el 90% de la carga de HCC está asociada a hepatitis prolongada debido a hepatitis
viral, ingesta excesiva de alcohol o MAFLD-NASH, por lo que el microambiente inmunológico
tiene un papel en la patogenia del tumor. Se ha demostrado que la presencia de infiltrados
inmunes se asocia con un mejor pronóstico, probablemente debido a una inmunidad
antitumoral más eficaz. Por otra parte, al encontrar activación de la señalización inflamatoria
innata, la presencia de mediadores del Factor Nuclear del polipéptido ligero κ potenciador del
gen en células B (NF-κB), el Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) e Interleucina-6 (IL6) en el
parénquima hepático, mas no en las células tumorales, se asocian con un mal pronóstico (21,
40-43).
En los modelos experimentales se ha evidenciado que la secreción de TNF por macrófagos del
infiltrado hepático inflamatorio crónico, activan la Vía NF-κB en hepatocitos, lo que hace que
estos últimos sean menos sensibles a la apoptosis y, por lo tanto, promover la carcinogénesis.
Dos importantes vías de señalización inflamatoria son activadas por citocinas inflamatorias en
hígados crónicamente inflamados y promueven el HCC, esas vías son: NF-κB y JAK-STAT.
Componentes del microambiente que incluyen el TNF, linfotoxina-α, linfotoxina-β. IL-6, Factor
de Crecimiento de Hepatocitos (HGF) han sido implicados en la carcinogénesis hepática. La
capacidad de las células inflamatorias para producir Especies Oxigeno Reactivas (ROS)
potencialmente mutagénicas y las Especies Nitrógeno Reactivas (RNS) son consideradas con
actividad protumorigénica (44-47).
Fibrosis. Las células estrelladas hepáticas se encuentran en los sinusoides hepáticas y cumplen
múltiples funciones en la homeostasis del hígado: almacenamiento de retinoides,
inmunomodulación, regeneración del hígado y vasorregulación. Ante una injuria hepática
crónica, las células estrelladas se constituyen en las principales mediadoras de fibrosis hepática
y cirrosis, ambas fuertemente asociadas con HCC, probablemente por la secreción de citocinas,
promoción de la angiogénesis, por los componentes de la matriz extracelular protumorigénica,
aumento de la rigidez de los tejidos y la inmunosupresión. La sobreexpresión del factor de
crecimiento C derivado de plaquetas (PDGFC) en el hígado del ratón induce la activación de
células estrelladas y fibrosis hepática seguida de HCC (21, 40, 43).
Patología.
Se debe considerar la biopsia hepática en pacientes con masa hepática cuya apariencia no es
típica de HCC en Imágenes con contraste, especialmente para observaciones categorizados
2021;21:1-17
pág. 9
como LR-4 o LR-M. Un nódulo displásico de alto grado se caracteriza por la presencia de atipia
citológica y cambios arquitectónicos, pero la atipia es insuficiente para un diagnóstico de HCC.
A menudo exhiben una combinación de densidad celular aumentada, trabéculas irregulares,
pequeños cambios celulares y escasas arterias, pero sin evidencia de invasión al estroma. La
Inmunotinción con queratinas 7 o 19 pueden usarse en casos difíciles que permitan diferenciar
la invasión del estroma frente a la reacción ductular y pseudoinvasión (21, 45, 47). Los
expertos desarrollaron criterios confiables para el diagnóstico patológico del HCC. Tinción para
varios biomarcadores, incluidos Glypican-3 (GPC3), proteína de choque térmico 70 (HSP70) y la
Glutamina Sintetasa (GS), según la histología, se ha propuesto para ayudar a distinguir el HCC
de los nódulos displásicos con displasia de alto grado. La precisión diagnóstica de un panel de
estos tres marcadores fue evaluada entre una cohorte de 186 pacientes con nódulos
regenerativos, nódulos displásicos de bajo grado, nódulos displásicos de alto grado, HCC muy
bien diferenciado, HCC bien diferenciado y HCC poco diferenciado. (49, 50) Cuando al menos
dos de los marcadores fueron positivos, la precisión general para la detección de HCC fue del
78,4%, con una especificidad del 100%. Este panel fue validado prospectivamente entre una
cohorte de 60 pacientes que se sometieron a biopsia por nódulos hepáticos menor de 2 cm.
(49, 50) Se necesitan más estudios para determinar el valor aditivo de estos marcadores sobre
la interpretación rutinaria de hematoxilina y eosina.
Subtipos histológicos del Hepatocarcinoma: Comúnmente los subtipos aceptados son HCC
Fibrolamelar (FLC), Escirro, HCC Sarcomatoide, HCC Esteatohepatitico, Linfoepitelial (LEL) y el
llamado Inflamatorio. La falta de vías portales parenquimatosas normales o de vénulas
hepáticas terminales es la pista inicial de la naturaleza neoplásica de este tumor hepatocelular.
El pleomorfismo y pseudoacinos no serían aceptables para adenoma si esto en un hígado no
cirrótico. El carcinoma Fibrolamelar (FLC) se caracteriza por grandes células tumorales
poligonales con núcleos prominentes y nucléolos oscuros junto con bandas de fibrosis lamelar
que lo atraviesan. Las células tumorales pueden contener inclusiones de cuerpo pálido. Tanto
FLC como LEL se encuentran predominantemente en hígados no cirróticos. El HCC Scirrhous,
puede notarse en hígados con focos típicos de HCC; el componente escirroso puede ser
subcapsular. El HCC sarcomatoide se diagnostica como tal cuando la mayoría de las células
tumorales se hilan; este fenotipo también puede ser un resultado de tratamiento. El LEL puede
o no estar relacionado con Infección viral de Epstein-Barr como lo son otros carcinomas
linfoepiteliales. Hay presentes cantidades variables de células mononucleares dentro de estos
tumores. Muchos de los tumores tienen diferenciación colangiolar. No se comprenden los
estímulos inmunogénicos. (51-56).
Biopsia líquida. ¿De qué se trata?
En 1948, se publicó un documento que describía la circulación de ADN libre (cfDNA) y de ARN
en la sangre de los humanos, para entonces, ya se estaba dando el primer paso hacia la
"biopsia líquida" (59). El Instituto de Cáncer Nacional define la biopsia líquida como una
prueba realizada en una muestra de sangre para buscar células cancerosas de un tumor que
está circulando en la sangre o de fragmentos de ADN de células tumorales en sangre (59, 60,
61). Se trata de una mínima invasión, procedimiento que se puede realizar de forma rutinaria
sin un entrenamiento extenso, permite un muestreo repetido que puede ofrecer monitoreo de
enfermedades a lo largo del tiempo, y los análisis moleculares de ácidos nucleicos muestras
para captar mejor la complejidad genética de las lesiones. Se pueden extraer diferentes
biomarcadores de la biopsia líquida, se pueden detectar células epiteliales circulantes (CEC) en
el caso de cánceres localizados, así como de lesiones preneoplásicas. Las CEC asociadas con
2021;21:1-17
pág. 10
una neoplasia maligna conocida se denominan células tumorales circulantes (CTC) (59, 61, 62)
(ver Fig. 2). En cuanto a cfDNA en pacientes con HCC, hay un significativo aumento de casos de
progresión de metástasis y peor pronóstico. Sin embargo, se han encontrado mutaciones y
alteraciones epigenéticas para HCC. El cambio cualitativo más importante está en el patrón de
metilación, mostrando una asociación significativa de características de metilación de p15,
genes p16 y RASSF1A con HCC, y de los loci PPAR y LINE1 con enfermedades hepáticas
benignas. Los miARN son generados por la secreción activa celular o por lisis. Hasta el
momento, alrededor de 70 miARN están relacionados con el HCC, que funciona como una
herramienta de monitoreo de diagnóstico y tratamiento (61, 62). La figura 2, muestra la
biopsia liquida en carcinoma hepatocelular.
Figura 2. (A) Biopsia líquida de carcinoma hepatocelular (HCC): la circulación espontánea de CTC y CTM en sangre
periférica refleja la progresión del tumor y la diseminación del tumor en pacientes con HCC. (B) Ácidos nucleicos
libres de células (cfNA): se sabe que los cfNA (DNA y RNA) proceden de células apoptóticas y necróticas o se liberan
de eucariotas vivas. células, proporcionando así una fuente valiosa de material que puede instruir sobre los
procesos naturales o biológicos y patológicos dentro de su fuente celular. (C) Extracelular vesículas (EV): las EV son
pequeñas vesículas de membrana liberadas por las células en el entorno extracelular como parte de la fisiología
normal o durante procesos patológicos, en que la función es la comunicación entre las células, su carga (ARNm,
miARN, proteínas y lípidos) puede reflejar la célula de origen, así como el estrés específico que induce su
formación y liberación. Glóbulos rojos (RBC), glóbulos blancos (WBC), células tumorales circulantes (CTC),
microembolias tumorales circulantes (CTM) y ADN libre de células (cfDNA).
Prevención.
El HCC es uno de los cánceres cuya prevención es posible. Se ha demostrado que la vacunación
contra el VHB reduce la incidencia de HCC en las poblaciones con alta prevalencia de VHB. La
terapia antiviral para el VHB con análogos nucleótidos y nucleósidos reduce pero no eliminan,
el riesgo de HCC en cohortes de pacientes tratados (1, 21). Así mismo, la terapia antiviral con
interferón podría reducir el riesgo de HCC en pacientes con infección por VHC asociada a
enfermedad hepática crónica. Este efecto deberá reevaluarse con medicamentos antivirales de
acción directa sin interferón. El uso de estatinas y el consumo de café se asocian con un riesgo
reducido de HCC en estudios poblacionales. En el futuro, las potentes terapias antifibróticas
dirigidas al hígado podrían también reducen el riesgo de desarrollar HCC (1, 21).
2021;21:1-17
pág. 11
La prevención del HCC se enfoca más eficazmente en evitar el desarrollo de enfermedad
hepática con fibrosis y el mejor ejemplo de ello es la vacunación contra la hepatitis B, vacuna
universal contra la Hepatitis B que reduce la incidencia de HCC. (1, 21). La primera evidencia de
la capacidad de la vacuna contra el VHB para reducir la incidencia de HCC se produjo en Taiwán
después de la introducción de la vacunación neonatal universal en 1984. Este programa se
asoció con una reducción en la incidencia de CHC infantil de 0,7 por ciento 100,000 individuos
a 0.36 por 100,000 individuos entre 1981 y 1994 (P <0.01). Luego la disminución de la
incidencia de HCC se trasladó a adolescentes y ahora a adultos jóvenes (1,17, 18, 21). Sin
embargo, actualmente hay aproximadamente 400 millones de adultos que están infectados
con Hepatitis B. No todas las personas con hepatitis B tienen el mismo riesgo de desarrollar
CHC. Varios factores de riesgo son bien conocidos, entre ellos, la carga viral de la Hepatitis B, el
sexo masculino, la edad avanzada y el hígado con actividad inflamatoria. El tratamiento con
antivirales para la Hepatitis B (Entecavir, Tenofovir, y otros) disminuyen el riesgo de HCC pero
no lo eliminan (57,58).
Quimioprevención.
Hay varios agentes quimiopreventivos que se han propuesto para reducir la incidencia del HCC
en poblaciones de riesgo, incluidas estatinas y el consumo de café (21). Es conocido que
existen factores de riesgo que favorecen el desarrollo de Enfermedades Hepáticas y que
pueden prevenirse, entre ellos la Hepatitis B a través de la vacunación y medidas que eviten su
transmisión, la Hepatitis C a través del control de drogas de uso endovenoso ilícitas, estudio de
los hemoderivados, vida sexual segura, la Obesidad es una enfermedad que debe ser
manejada por un grupo multiprofesional y así evitar la Enfermedad Hepática Grasa No
Alcohólica, la Diabetes Mellitus tipo 2 debe controlarse así como la Dislipidemia. El abuso del
consumo de Alcohol es un problema que repercute en el Hígado, pudiendo conducir a Cirrosis
Hepática, por lo que es necesario impulsar campañas para evitar la ingesta de riesgo. Todos
estos factores de riesgo pueden controlarse y son considerados como Quimioprevención
Primaria de Enfermedades Hepáticas Crónicas. Una vez que el paciente presenta Enfermedad
Hepática Crónica se inician estrategias de Quimioprevención Secundaria, entre las cuales se
encuentran la vacunación contra Hepatitis A y B, restricción de ingesta de Alcohol, Dieta
adecuada en lo posible tipo Mediterránea, Ejercicio, vigilancia del Hepatocarcinoma mediante
la realización de Ultrasonido Abdominal cada 6 meses con o sin Alfa Feto Proteína. La
prevención de recurrencia del Hepatocarcinoma una vez tratado, se encuentra entre las
estrategias de Quimioprevención Terciaria (63-65).
Es necesario referirnos al uso de la Metformina por la información tan diversa y hasta
contradictoria sobre sus beneficios en la hepatoproteccion. Un metaanálisis sugirió que la
Metformina disminuye el riesgo de HCC en personas con diabetes y otro estudio demostró que
la Metformina puede continuarse de forma segura en personas con diabetes que también
tienen cirrosis. No obstante, la evidencia de la capacidad de la metformina para reducir el
riesgo de HCC no es lo suficientemente fuerte como para recomendar su uso en pacientes en
riesgo, y se requieren un mayor número de estudios prospectivos que lo aprueben (70, 71).
Modificación del estilo de vida.
La abstinencia de alcohol en personas con enfermedad hepática relacionada al uso de alcohol
disminuye la progresión de la enfermedad hepática pero aún no se conoce su influencia en la
incidencia de HCC. De manera similar, para aquellos con MAFLD que pierden peso, pueden
controlar su enfermedad e igualmente, no hay información sobre si la incidencia de HCC se
2021;21:1-17
pág. 12
reduce (21). En resumen, la prevención del HCC depende de un adecuado manejo de la
enfermedad hepática subyacente.
Diagnóstico
Todo paciente con Enfermedad Hepática Crónica por cualquier etiología debe formar parte de
un programa de vigilancia para la temprana identificación de una lesión solida hepática y
seguir los criterios diagnósticos recomendados por las diferentes Asociaciones Internacionales
para el Estudio del Hígado. Estos pacientes generalmente son asintomáticos y tienen HCC en
estadio temprano. Por el contrario, los pacientes diagnosticados fuera de la vigilancia suelen
presentar en etapas avanzadas con grandes tumores sintomáticos y / o invasión de la vena
porta. Los síntomas incluyen malestar, peso pérdida, anorexia, malestar abdominal o signos
relacionados con disfunción hepática avanzada. El diagnóstico se puede realizar mediante
estudios no invasivos radiológicos o invasivos como la biopsia hepática. El diagnóstico
radiológico se logra con un alto grado de confianza si la lesión se encuentra en un paciente con
cirrosis. Usando imágenes de contraste, la lesión muestra las características radiológicas de
HCC, que son hipervascularidad en la fase arterial de un estudio de contraste (TC o RM) y una
disminución de la señal en comparación con el resto del hígado en las fases venosa y / o
retardada. Cuando se observan estas características típicas, se confirma el diagnóstico y se no
es necesaria la biopsia (1, 2, 21, 52, 56). Sin embargo, la biopsia no es la prueba de oro ideal,
debido a la variación introducida por el muestreo y las complicaciones. El riesgo de
complicaciones, como siembra de tumores y sangrado, después de la biopsia hepática es
inferior al 3% (66, 67). Aunque la sensibilidad de las biopsias hepáticas oscila entre el 70 y el
90% para todos los tamaños de tumor, lesiones pequeñas pueden pasar desapercibidas, dando
un resultado falso negativo. Además, en el HCC en etapa temprana, los cambios morfológicos
pueden ser mínimos en comparación con los hepatocitos displásicos, lo que hace que
diagnóstico incierto (66, 67). En este contexto, el uso de tinciones especiales puede ayudar a
resolver el diagnóstico, incertidumbres. Por ejemplo, las células de HCC expresan glipican 3,
glutamina sintetasa, choque térmico proteína 70 y cadena pesada de clatrina. La tinción
positiva para dos de estos cuatro marcadores es muy específica para el HCC (68, 69).
El futuro de la medicina de precisión para el HCC.
El HCC es uno de los pocos cánceres en los que los criterios radiológicos no invasivos son
suficientes para el diagnóstico en pacientes con un factor de riesgo subyacente (cirrosis) (21).
El concepto de medicina de precisión se basa en la administración de terapias selectivas
dirigidas a alteraciones moleculares relevantes para la progresión del tumor en un individuo
determinado. Para implementar la medicina de precisión en el HCC, se debe realizar biopsia
del tumor, la cual es ahora de rutina y ha sido adoptada como pauta para los ensayos clínicos
en la investigación del HCC., porque la información molecular que se obtiene es fundamental,
sin embargo, este argumento es debatido por los oncólogos debido a la evidencia de
heterogeneidad inter tumoral e intra tumoral en todas las neoplasias, incluido el HCC. De allí
se desprende la necesidad de definir conceptos como tomar una solo biopsia o múltiples para
explorar la heterogeneidad del tumor, también definir si las mutaciones del tronco ocurren al
inicio de la enfermedad en que son más potentes o por el contrario, las mutaciones son de las
ramas ya que estas se desarrollan tarde en la historia natural del tumor. Finalmente, las
mutaciones pasajeras, el tipo más común de mutación, son de relevancia marginal en términos
de transformación celular, progresión o diseminación, pero podría ser útil para definir la
clonalidad de los tumores o su inmunogenicidad. La biopsia líquida en la recapitulación de
2021;21:1-17
pág. 13
mutaciones conductoras del tronco del tejido y en la captura de mutaciones subclonales,
constituye una herramienta promisoria para la predicción y el diagnóstico temprano del HCC.
CONCLUSIONES:
El Hepatocarcinoma es la primera neoplasia maligna del Hígado cuyos factores de riesgo son
bien conocidos y muchos de los cuales son posibles prevenir. Se requiere mejorar la
transmisión de información y educación médica a todo nivel, para centrarnos en la prevención
del desarrollo de enfermedades hepáticas, en la identificación de la población en riesgo de
HCC, implementación sistemática de programas de vigilancia, optimizar los mecanismos
diagnósticos y promover el acceso para todos, de estrategias de tratamientos que han
demostrado una mayor supervivencia del paciente. El enfoque actual en el estudio de
biomarcadores moleculares para predecir riesgo de desarrollar HCC, para seleccionar
pacientes para programas de vigilancia, para realizar el diagnóstico temprano de lesiones
hepáticas premalignas o malignas, constituye una esperanza en un futuro más promisorio en el
manejo del HCC.
La historia natural del HCC en la cirrosis sigue una secuencia de eventos que comienzan con el
desarrollo de nódulos cirróticos precancerosos con displasia de bajo grado (LGDN), seguido por
nódulos displásicos de alto grado (HGDN) que pueden transformarse en HCC.
Los telómeros y el complejo telomerasa juegan un papel importante en la iniciación y
promoción del HCC en cirrosis.
Componentes del microambiente que incluyen el TNF, linfotoxina-α, linfotoxina-β. IL-6, Factor
de Crecimiento de Hepatocitos (HGF) han sido implicados en la carcinogénesis hepática.
Hay varios agentes quimiopreventivos que se han propuesto para reducir la incidencia del HCC
en poblaciones de riesgo, incluidas estatinas, metformina y el consumo de café.
El Ecograma Abdominal sigue siendo una herramienta muy útil para la vigilancia del HCC y se
debe realizar cada 6 meses en pacientes con Enfermedad Hepática Crónica.
La Tomografía y RM pueden aportar las características típicas del HCC.
La biopsia Hepática se considera cuando los hallazgos por imágenes no son típicos para el
diagnóstico de HCC. Hoy día no se le considera la prueba de oro ante el advenimiento de
biomarcadores moleculares y de los aportes de la biopsia liquida.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Jorge A. Marrero, Laura M. Kulik, Claude B. Sirlin, Andrew X. Zhu, Richard S. Finn,
Michael M. Abecassis, Lewis R. Roberts, and Julie K. Heimbach. VIRAL HEPATITIS
Diagnosis, Staging, and Management of Hepatocellular Carcinoma: 2018 Practice
Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases PRACTICE
GUIDANCE|Hepatology, VOL. 68, NO. 2, 2018.
2. Heimbach JK, Kulik LM, Finn RS, Sirlin CB, Abecassis MM, Roberts LR, et al. AASLD
guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2017;
67:358-380.
3. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, et al. Cancer
incidence and Mortality: sources, methods, and major patters in GLOBOCAN 2012.
Int J Cancer 2015;136: E359-E386.
4. Chiang CJ, Yang YW, You SL, Lai MS, Chen CJ. Thirty-year outcomes of the national
hepatitis B immunization program in Taiwan. JAMA 2013; 310:974-976.
2021;21:1-17
pág. 14
5. McCredie M, Williams S, Coates M. Cancer mortality in East and Southeast Asian
migrants to New South Wales, Australia, 1975-1995. Br J Cancer 1999; 79:1277-
1282.
6. Bosch FX, Ribes J, Díaz M, Cléries R. Primary liver cancer: worldwide incidence and
trends. Gastroenterology 2004;127: S5-S16.
7. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: an update.
Hepatology 2011; 53:1020-1022.
8. Chan AJ, Balderramo D, Kikuchi L, Ballerga EG, Prieto JE, Tapias M, et al. Early age
hepatocellular carcinoma associated with hepatitis B infection in South America.
Clin Gastroenterol Hepatol 2017; 15:1631-1632.
9. Pok S, Barn VA, Wong HJ, Blackburn AC, Board P, Farell GC, Teoh NC. Testosterone
regulation of cyclin E kinase: a key factor in determining gender differences in
hepatocarcinogenesis. J Gastroenterol Hepatol 2016; 31:1210-1219.
10. Petrick JL, Kelly SP, Altekruse SF, McGlynn KA, Rosenberg PS. Future of
hepatocellular carcinoma incidence in the United States forecast through 2030.
JClin Oncol 2016; 34:1787-1794.
11. Petrick JL, Braunlin M, Laversanne M, Valery PC, Bray F, McGlynn KA. International
trends in liver cancer incidence, overall and by histologic subtype, 1978-2007. Int J
Cancer 2016; 139:1534-1545.
12. Yang, D. et al. Impact of sex on the survival of patients with hepatocellular
carcinoma: a Surveillance, Epidemiology, and End Results analysis. Cancer 120,
3707–3716 (2014).
13. Omer, R. E. et al. Population-attributable risk of dietary aflatoxins and hepatitis B
virus infection with respect to hepatocellular carcinoma. Nutr. Cancer 48, 15–21
(2004).
14. Mittal, S. et al. Temporal trends of nonalcoholic fatty liver disease-related
hepatocellular carcinoma in the veteran affairs population. Clin. Gastroenterol.
Hepatol. 13, 594–601 e1 (2015).
15. Federico Piñero, Jaime Poniachik, Ezequiel Ridruejo, Marcelo Silva. Hepatocellular
carcinoma in Latin America: Diagnosis and treatment challenges. World J
Gastroenterol 2018 October 7; 24(37): 4224-4229
16. Méndez-Sánchez N, Ridruejo E, Alves de Mattos A, Chávez-Tapia NC, Zapata R,
Paraná R, Mastai R, Strauss E, Guevara-Casallas LG, Daruich J, Gadano A, Parise ER,
Uribe M, Aguilar-Olivos NE, Dagher L, Ferraz-Neto BH, Valdés-Sánchez M, Sánchez-
Avila JF. Latin American Association for the Study of the Liver clinical practice
guidelines: management of hepatocellular carcinoma. Ann Hepatol 2014;13 Suppl
1: S4–S40 [PMID 24998696]
17. Lizarzabal, Maribel et al. Manual Prevención, Vigilancia, Control y Tratamiento de
Hepatitis Virales en Zulia- Venezuela. Available in www.amawebs.com/
storage/docs/h44bt47fcip.pdf
18. Lizarzábal (2006) /Dirección de Epidemiología y Análisis Estratégico/ Ministerio de
Salud y Desarrollo Social (MSDS)2005. Gastroenterology in the New Century in
Venezuela. A first five-year Situational Diagnosis. Inv Clinica 2007 48(Sup2):5-127
19. Domínguez E., Lizarzabal, M., Rangel R., Romero, G., Añez, M., Serrano, A., Latuff,
Z., Fernandez, J. Hepatocarcinoma: epidemiología, características clínicas, de
laboratorio y de imagen. Una revisión de 5 años. Annals of Hepatology 7(3):303.
July-Sept 2008
2021;21:1-17
pág. 15
20. León R, Domínguez M, Guzmán A, Martínez E, Roizental M. Abordaje terapéutico
del HCC en Venezuela. ALEH 2012. Personal Communication
21. Josep M. Llovet, Jessica Zucman-Rossi, Eli Pikarsky , Bruno Sangro, Myron Schwartz
, Morris Herman and Gregory Gores. Hepatocellular carcinoma. Nature Reviews
Disease Primers. 2021; 7, Article number: 6.
22. Sarasin FP, Giostra E, Hadengue A. Cost-effectiveness of screening for detection of
small hepatocellular carcinoma in western patients with Child-Pugh class A
cirrhosis. Am J Med 1996; 101:422-434.
23. Lin OS, Keeffe EB, Sanders GD, Owens DK. Costeffectiveness of screening for
hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis due to chronic hepatitis C.
Aliment Pharmacol Ther. 2004; 19:1159-1172.
24. White DL, Richardson P, Tayoub N, Davila JA, Kanwal F, El-Serag HB. The updated
model: an adjusted serum alpha-fetoprotein–based algorithm for hepatocellular
carcinoma detection with hepatitis C virus-related cirrhosis. Gastroenterology
2015; 149:1986-1987.
25. Leerapun A, Suravarapu SV, Bida JP, Clark RJ, Sanders EL, Mettler TA, et al. The
utility of Lens culinaris agglutinin-reactive alpha-fetoprotein in the diagnosis of
hepatocellular carcinoma: evaluation in a United States referral population. Cin
Gastroenterol Hepatol 2007; 5:394-402.
26. Wallin R PH, Prydz H. Studies on a subcellular system for vitamin K-dependent
carboxylation. Thromb Haemost 1979; 41:529-536.
27. Liebman HA, Furie BC, Tong MJ, Blanchard RA, Lo KJ, Lee SD, et al. Des-γ-carboxy
(abnormal) prothrombin as a serum marker of primary hepatocellular carcinoma.
N Engl J Med 1984; 310:1427-1431.
28. Tsai SL, Huang GT, Yang PM, Sheu JC, Sung JL, Chen DS. Plasma des-gamma-
carboxyprothrombin in the early stage of hepatocellular carcinoma. Hepatology
1990; 11:481-488
29. Taouli B, Hoshida Y, Kakite S, Chen X, Tan PS, Sun X, et al. Imaging-based surrogate
markers of transcriptome subclasses and signatures in hepatocellular carcinoma:
preliminary results. Eur Radiol 2017; 27:4472-4481
30. Nault, J.-C. et al. Recurrent AAV2-related insertional mutagenesis in human
hepatocellular carcinomas. Nat. Genet. 10, 1187–93 (2015).
31. Zucman-Rossi, J., Villanueva, A., Nault, J.-C. & Llovet, J. M. The genetic landscape
and biomarkers of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 5, 2015; 1226–
1239.
32. 32- Llovet, J. M. et al. A molecular signature to discriminate dysplastic nodules
from early hepatocellular carcinoma in HCV cirrhosis. Gastroenterology. 2006; 131,
1758–67.
33. Wurmbach, E. et al. Genome-wide molecular profiles of HCV-induced dysplasia
and hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2007; 45, 938–47.
34. Totoki, Y. et al. Trans-ancestry mutational landscape of hepatocellular carcinoma
genomes. Nat. Genet. 2014; 46, 1267–73.
35. Di Tommaso, L. et al. Diagnostic value of HSP70, glypican 3, and glutamine
synthetase in hepatocellular nodules in cirrhosis. Hepatology. 2007; 45, 725–34.
36. Di Tommaso, L. et al. The application of markers (HSP70 GPC3 and GS) in liver
biopsies is useful for detection of hepatocellular carcinoma. J. Hepatol. 2009; 50,
746–54.
2021;21:1-17
pág. 16
37. Günes, C. & Rudolph, K. L. The role of telomeres in stem cells and cancer. Cell 152,
390–3 (2013).
38. Satyanarayana, A. et al. Mitogen stimulation cooperates with telomere shortening
to activate DNA damage responses and senescence signaling. Mol. Cell. Biol. 24,
5459–74 (2004).
39. Farazi, P. A. et al. Differential impact of telomere dysfunction on initiation and
progression of hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 63, 5021–7 (2003).
40. Hanahan, D. & Weinberg, R. A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell.
2011; 144, 646–674.
41. Grivennikov, S. I., Greten, F. R. & Karin, M. Immunity, inflammation, and cancer.
Cell. 2010; 140, 883–899.
42. Dvorak, H. F. Tumors: wounds that do not heal. Similarities between tumor stroma
generation and wound healing. N Engl J Med. 1986; 315, 1650–1659
43. Hernandez-Gea, V., Toffanin, S., Friedman, S. L. & Llovet, J. M. Role of the
microenvironment in the pathogenesis and treatment of hepatocellular
carcinoma. Gastroenterology. 2013; 144, 512–527.
44. Crispe, I. N. The liver as a lymphoid organ. Annu Rev Immunol. 2009; 27, 147–163.
45. Pikarsky, E. et al. NF-kappaB functions as a tumour promoter in
inflammationassociated cancer. Nature. 2004; 431, 461–6.
46. Bauer, J. et al. Lymphotoxin, NF-kB, and cancer: the dark side of cytokines. Dig Dis.
2012; 30, 453–468.
47. Taniguchi, K. & Karin, M. IL-6 and related cytokines as the critical lynchpins
between inflammation and cancer. Semin Immunol. 2014; 26, 54–74.
48. Campbell, J. S. et al. Platelet-derived growth factor C induces liver fibrosis,
steatosis, and hepatocellular carcinoma. Proc. Natl. Acad. Sci. 2005; U. S. A. 102,
3389–94.
49. Chen IP, Ariizumi -S, Nakano M, Yamamoto M. Positive glypican-3 expression in
early hepatocellular carcinoma predicts recurrence after hepatectomy.
JGastroenterol 2013; 49:117-125.
50. Tremosini S, Forner A, Boix L, Vilana R, Bianchi L, Reig M, et al. Prospective
validation of an immunohistochemical panel (glypican 3, heat shock protein 70 and
glutamine synthetase) in liver biopsies for diagnosis of very early hepatocellular
carcinoma. Gut. 2012; 61:1481-1487
51. Lee, Y. A., Wallace, M. C. & Friedman, S. L. Pathobiology of liver fibrosis: a
translational success story. Gut. 2015; 64, 830–41.
52. Elizabeth M. Brunt. Histopathologic Features of Hepatocellular Carcinoma. Clinical
Liver Disease. 2012; Vol. 1, No. 6
53. Bruix J. Liver cancer: Still a long way to go. Hepatology 2011; 54:1-2.
54. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: An update.
Hepatology 2011; 53:1020-1022.
55. Parisi G. Should a radiological diagnosis of hepatocellular carcinoma be routinely
confirmed by a biopsy? Yes. Eur J Intern Med 2012; 23:34-6.
56. Roncalli M, Park YN, Di Tommaso L. Histopathological classification of
hepatocellular carcinoma. Dig Liver Dis 2010;42(suppl 3): S228-S234.
57. Wong, G. L.-H. et al. Accuracy of risk scores for patients with chronic hepatitis B
receiving entecavir treatment. Gastroenterology. 2013; 144, 933–44.
2021;21:1-17
pág. 17
58. Arends, P. et al. Entecavir treatment does not eliminate the risk of hepatocellular
carcinoma in chronic hepatitis B: limited role for risk scores in Caucasians. Gut .
2015; 64, 1289–95.
59. Hugo A. Barrera-Saldana, Luis E. Fernández-Garzaa, Silvia A. Barrera-Barrera. Liquid
biopsy in chronic liver disease. Annals of Hepatology. 2021; 20, 100-197.
60. Palmirotta R, Lovero D, Cafforio P, Felici C, Mannavola F, Pelle E, et al. Liquid
biopsy of cancer: a multimodal diagnostic tool in clinical oncology. Ther Adv Med
Oncol 2018; 10:1–24, https://doi.org/10.1177/175883591879463.
61. Yin CQ, Yuan CH, Qu Z, Guan Q, Chen H, Wang FB. Liquid biopsy of hepatocellular
carcinoma: circulating tumor-derived biomarkers. Dis Mark 2016; 10:1–11,
https://doi.org/10.1155/2016/1427849.
62. Wang J, Chang S, Li G, Sun Y. Application of liquid biopsy in precision medicine:
opportunities and challenges. Front Med 2017; 11:522–7,
https://doi.org/10.1007/s11684-017-0526-7.
63. Pinzani M. Liver Disease: Pathogenesis of Hepatic Fibrosis .American Association
for the study of Liver Disease. 2006; 55 Annual Meeting. Boston. Pag.121-126.
64. García L, González F y Moreno R. 2012 ‟Cirrosis Hepática”. Medicine, 11(11):625-
33.
65. Ripoll C, Bañares R. Cirrosis hepática. Medicine. 2008; 10(11):685-90.
66. Silva, M. A. et al. Needle track seeding following biopsy of liver lesions in the
diagnosis of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis. Gut,
2008; 57, 1592–6
67. Pathologic diagnosis of early hepatocellular carcinoma: a report of the
international consensus group for hepatocellular neoplasia. Hepatology. 2009; 49,
658–64.
68. Libbrecht, L. et al. Glypican-3 expression distinguishes small hepatocellular
carcinomas from cirrhosis, dysplastic nodules, and focal nodular hyperplasia-like
nodules. Am. J. Surg. Pathol. 2006; 30, 1405–11.
69. Tremosini, S. et al. Prospective validation of an immunohistochemical panel
(glypican 3, heat shock protein 70 and glutamine synthetase) in liver biopsies for
diagnosis of very early hepatocellular carcinoma. Gut. 2012; 61, 1481–7.
70. Zhang, H., Gao, C., Fang, L., Zhao, H.-C. & Yao, S.-K. Metformin and reduced risk of
hepatocellular carcinoma in diabetic patients: a meta-analysis. Scand. J.
Gastroenterol. 2013; 48, 78–87.
71. Zhang, X. et al. Continuation of metformin use after a diagnosis of cirrhosis
significantly improves survival of patients with diabetes. Hepatology. 2014; 60,
2008–16.
