Invest Clin 64(3): 379 - 404, 2023 https://doi.org/10.54817/IC.v64n3a10

Autor de correspondencia: Francisco Arvelo. Centro de Biociencias, Fundación Instituto de Estudios Avanzados-

IDEA, Caracas, Venezuela. E-mail: franarvelo@yahoo.com

Transición epitelio – mesenquima y cáncer.

Francisco Arvelo

1,2

y Felipe Sojo

1,2

Fundación Instituto de Estudios Avanzados-IDEA, Area Salud, Caracas-Venezuela.

Laboratorio de Cultivo de Tejidos y Biología de Tumores, Instituto de Biología

Experimental, Universidad Central de Venezuela, Caracas, Venezuela.

Palabras clave: cáncer; epitelio; caderina; plasticidad; transición epitelio-mesenquima.

Resumen. La migración e invasión de células cancerosas son componentes

claves de la enfermedad metastásica, que es la principal causa de muerte en

pacientes con cáncer. La transición epitelio-mesenquima (TEM) y la transición

mesenquima-epitelio (TME) son una vía implicada en la metástasis del cáncer.

Este proceso comprende la degradación de las uniones célula-célula y célula-

matríz extracelular, y la subsecuente pérdida de la regulación de proteínas de

unión como la caderina-E, por lo que las células experimentan una reorganiza-

ción del citoesqueleto. Estas alteraciones están asociadas con un cambio de la

forma celular, de una morfología epitelial a una mesenquimatosa. La compren-

sión de la base molecular y celular de la TEM y de la TME, proporciona cono-

cimientos fundamentales sobre la etiología del cáncer, que pueden conducir

a nuevas estrategias terapéuticas. En esta revisión, discutimos algunos de los

mecanismos reguladores y el papel patológico de la plasticidad epitelio-mesén-

quima, con un enfoque en los conocimientos sobre la complejidad y la dinámica

de este fenómeno en el cáncer.

380 Arvelo y Sojo

Investigación Clínica 64(3): 2023

Epithelial-mesenchymal transition and cancer.

Invest Clin 2023; 64 (3): 379 – 404

Keywords: cancer; epithelium; cadherin; plasticity; epithelial-mesenchymal transition.

Abstract. Cancer cell migration and invasion are critical components of

metastatic disease, the leading cause of death in cancer patients. The epithe-

lium-mesenchyme-transition (EMT) and mesenchyme-epithelium-transition

(MET) are pathways involved in cancer metastasis. This process involves the

degradation of cell-cell and cell-extracellular matrix junctions and the subse-

quent loss of regulation of binding proteins such as E-cadherin. Cells undergo

a reorganization of the cytoskeleton. These alterations are associated with a

change in cell shape from epithelial to mesenchymal morphology. Understand-

ing EMT and MET’s molecular and cellular basis provides fundamental insights

into cancer etiology and may lead to new therapeutic strategies. In this review,

we discuss some of the regulatory mechanisms and pathological role of epitheli-

al-mesenchymal plasticity, focusing on the knowledge about the complexity and

dynamics of this phenomenon in cancer.

Received: 21-12-2022 Accepted: 11-03-2023

INTRODUCCION

El cáncer constituye un problema de

salud mundial debido a un aumento de la

población, al envejecimiento, la adopción de

un estilo de vida en el que existen factores

de riesgo como el hábito de fumar, el seden-

tarismo, una alimentación deficiente, la obe-

sidad, etc. Tradicionalmente, se consideraba

el cáncer como un proceso exclusivo del ge-

notipo celular como único causante. Actual-

mente, se abarca como un sinergismo entre

el genotipo celular, y el microambiente tu-

moral. Estudiar este proceso complejo como

un todo es difícil, mientras que hacerlo por

etapas más sencillas y estudiarlas por sepa-

rado, permite obtener resultados parciales,

que en conjunto facilitan el estudio del pro-

ceso. Actualmente, la tendencia se centra en

adquirir la capacidad de proporcionar un tra-

tamiento adecuado a cada paciente, lo que

se denomina una medicina de precisión, asu-

miendo que la biología que tiene cada tumor

es única para cada caso. Esto permitirá desa-

rrollar fármacos dirigidos a blancos específi-

cos en las células tumorales, evitando dañar

las células no tumorales, y disminuyendo sus

efectos secundarios

. La progresión tumo-

ral es un proceso complejo en el que están

implicadas múltiples alteraciones genéticas

que conducen a las células normales a malig-

nizarse, a través de un proceso de transfor-

mación progresivo

. Se han descrito ocho al-

teraciones fisiológicas características de las

células tumorales, comunes en la mayoría de

los tumores, que son: 1) autosuficiencia de

las señales de crecimiento, 2) insensibilidad

a las señales inhibidoras de crecimiento, 3)

evasión de la muerte celular programada o

apoptosis, 4) potencial replicativo ilimitado,

5) capacidad de angiogénesis, 6) capacidad

invasiva y metastática, 7) reprogramación

del metabolismo energético, y 8) evasión del

sistema inmune

Transición epitelio – mesenquima y cáncer 381

Vol. 64(3): 379 - 404, 2023

Células epiteliales: El tejido epitelial

recubre las superficies externas e internas

del organismo y está formado por una o va-

rias capas de células unidas entre sí. Pre-

senta una estructura característica formada

por capas de células epiteliales unidas entre

sí mediante contactos celulares, entre los

que se incluyen: uniones estrechas, uniones

adherentes, uniones tipo comunicantes y

desmosomas. Así mismo, las células se con-

tactan con la membrana basal, a través de

enlaces célula-sustrato, que las separa de las

células del tejido conectivo denominado es-

troma. La polaridad ápico-basal es caracte-

rística de las células epiteliales, ya que pre-

sentan su superficie apical hacia el lumen, y

su superficie basal hacia la membrana basal.

Esta polarización conlleva una localización

asimétrica del núcleo celular sobre la su-

perficie basal, y una mayor superficie apical

donde están presentes proteínas de superfi-

cie celular, mediante las cuales se estable-

cen los diferentes tipos de uniones con célu-

las epiteliales adyacentes

Los carcinomas. Son los más comunes

de todos los cánceres, y tienen su origen en

células epiteliales. Presentan una gran com-

plejidad estructural, donde se observan di-

ferentes tipos celulares, incluyendo células

normales o no neoplásicas, que constituyen

el estroma y que representan alrededor del

90% de la masa tumoral, y las células tumo-

rales o transformadas. Los tipos celulares

que forman el estroma son fibroblastos, cé-

lulas endoteliales, células de músculo liso,

adipocitos, macrófagos y linfocitos, entre

otras. La comunicación entre los diferentes

tipos celulares que forman el estroma y el

epitelio se define como heterotípica, que es

fundamental para mantener la arquitectura

y estructura del tejido. Las células estroma-

les y epiteliales colaboran en la formación de

la matríz extracelular (MEC)

Invasión y metástasis en carcinomas.

Los carcinomas comienzan en la zona epi-

telial en contacto estrecho con la membra-

na basal, y se consideran benignos mientras

que las células que lo forman no atraviesen

la membrana basal. En algunos casos, los

carcinomas adquieren la capacidad de rom-

per la membrana basal, invadir el estroma y

metastatizar; es a partir de este punto que se

denominan malignos, y se considera a este

tumor original, como un tumor primario.

Para que ocurra la invasión local del estro-

ma, se requiere la secreción de proteasas

que degradan la MEC para generar espacios

a través de los cuales pueden migrar las célu-

las tumorales. En algunos tipos de cánceres,

las propias células tumorales secretan sus

propias proteasas, mientras que, en otros ti-

pos de tumores, son las células estromales

las que secretan dichas proteasas

Para que un tumor primario crezca,

necesita que se desarrolle una red de vasos

linfáticos y sanguíneos para cubrir las ne-

cesidades metabólicas de las células, como

nutrientes y oxígeno. Esta nueva formación

de vasos se denomina linfangiogénesis y an-

giogénesis, respectivamente, y la entrada de

las células a los vasos linfáticos y sanguíneos

ocurre mediante un proceso denominado

intravasación, accediendo así al torrente

circulatorio y permitiendo la diseminación

de las células tumorales

. En algunas oca-

siones, estas células tumorales presentes en

el sistema circulatorio, pueden penetrar en

un tejido distal al tumor primario mediante

un proceso denominado extravasación, y dar

lugar a micrometástasis. Las células que for-

man parte de la micrometástasis pueden cre-

cer, dividirse y formar una macrometástasis

para alcanzar el estadio de colonización, y

dar lugar a lo que se denomina tumor secun-

dario

. La probabilidad de que una célula

tumoral complete todos los pasos descritos,

desde la ruptura de la membrana basal, in-

vasión hasta la formación de metástasis, es

muy baja. Los primeros pasos son ejecutados

con elevada eficiencia por las células metas-

táticas, no así los pasos finales que implican

la colonización. Aún así, el hecho de que

células neoplásicas circulen por el torrente

circulatorio corporal se considera un factor

de mal pronóstico para el paciente. Las me-

tástasis son responsables de alrededor del

382 Arvelo y Sojo

Investigación Clínica 64(3): 2023

90% de las muertes por cáncer, por eso es

importante un diagnóstico precoz, así como

el estudio de nuevas terapias que bloqueen

los estadios tempranos del proceso de inva-

sión y metástasis

Transición epitelio-mesénquima:

fisiológica y patológica

La progresión tumoral de carcinomas

se caracteriza por la capacidad de invasión

por parte de las células tumorales epiteliales

que sufren múltiples alteraciones al some-

terse a un proceso denominado “Transición

epitelio-mesénquima (TEM)”, y que tiene

lugar en estadios tempranos de la invasión

y la metástasis. Durante la TEM en cáncer,

las células epiteliales pierden su fenotipo

epitelial y polarizado

10,11

. Este proceso está

acompañado de una reorganización del ci-

toesqueleto celular y de una pérdida de ad-

hesión célula-célula y célula-sustrato, que

dan lugar a una morfología mesenquimal,

que proporciona a las células una capacidad

invasiva y de metástasis, pudiendo migrar

por el torrente sanguíneo a órganos distales

diferentes al tumor primario

12,13

La TEM fue inicialmente descrita por

Elisabeth Hay, durante el desarrollo embrio-

nario, como un paso clave para la formación

de órganos y tejidos

. La TEM se ha obser-

vado en los procesos de regeneración tisu-

lar, fibrosis, y cáncer. El proceso de TEM se

ha descrito en tres marcos biológicos muy

diferentes, donde la generación de células

mesenquimales es común para todos ellos,

mientras que el proceso biológico a través

del cual se adquiere el fenotipo mesenqui-

mal es muy diferente. Se conocen tres tipos

de TEM propuestos en función del proceso

biológico: Tipo I: asociada con la implanta-

ción, la formación embrionaria y el desarro-

llo de órganos. Todos estos procesos preci-

san generar diferentes tipos celulares, que

comparten fenotipos mesenquimales comu-

nes. Tipo II: asociada con la cicatrización de

heridas, regeneración tisular, inflamación y

fibrosis, este proceso genera fibroblastos y

otros tipos celulares relacionados para rege-

nerar el tejido dañado después de un trau-

matismo o una inflamación. Tipo III: asocia-

da a la conversión de células epiteliales en

células mesenquimales, que pueden migrar

e invadir tejidos, favoreciendo la progresión

tumoral

Transición epitelio-mesénquima (TEM)

y cáncer

La adquisición de capacidades propias

de células mesenquimales por parte de las

células epiteliales, implica una progresión

maligna de las mismas a través de un pro-

ceso biológico en el que se suprimen los

marcadores celulares epiteliales, y donde las

células pierden su polaridad, y las uniones

célula-célula. Esto provoca cambios en la

morfología celular y en el citoesqueleto, lo

que hace que las células pierdan el fenotipo

epitelial y adquieran una morfología similar

a fibroblastos, adquiriendo capacidades de

migración e invasión celular

. Estos cam-

bios están acompañados por la pérdida de

marcadores epiteliales en las células, tales

como caderina-E, zonula occludens-1 (ZO-

1), citoqueratinas (proteína fibrosa de los

filamentos intermedios del citoesqueleto),

así como por un incremento de los marcado-

res mesenquimales que incluyen caderina-N,

vimentina, actina de músculo liso, y proteí-

na-1 específica de fibroblastos, además de la

producción de componentes de matríz extra-

celular como colágeno tipo I y fibronectina

(glucoproteina)

(ver Fig. 1). La desestabi-

lización del complejo caderina-E/catenina,

provoca una acumulación citoplasmática de

catenina, que es capaz de translocarse al nú-

cleo donde actúa como activador de Tcf-1/

LEF (factores de transcripción involucrados

en la vía de señalización Wnt), y por consi-

guiente comienzan a expresarse genes que

codifican proteínas con un importante papel

oncogénico, tales como ciclina D1(proteínas

que controlan la progresión de la fase G1 a

la fase S) y c-Myc (protooncogen), originan-

do la inducción del proceso TEM

. No está

claramente definido el total de señales que

contribuye al proceso de TEM asociado al

Transición epitelio – mesenquima y cáncer 383

Vol. 64(3): 379 - 404, 2023

cáncer. Una hipótesis plantea que median-

te las comunicaciones heterotípicas origi-

nadas por las células del estroma asociados

al tumor, se inducen las alteraciones gené-

ticas y epigeneticas, que sufren las células

tumorales durante el proceso de formación

del tumor primario. Además, las células es-

tromales también pueden secretar factores

de crecimiento, tales como el factor de cre-

cimiento hepático (HGF)

, el factor de cre-

cimiento epidérmico (EGF)

, el factor de

crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)

, y el factor de crecimiento transformante

beta (TGβ)

, que pueden inducir la expre-

sión de los factores de transcripción Snail,

Slug, ZEB-1, ZEB-2 y Twist

22,23

. Estos facto-

res de transcripción actúan como represores

transcripcionales de la caderina-E, originan-

do por consecuencia, la pérdida de uniones

entre las células epiteliales y de la polaridad

apical. Durante la progresión tumoral la per-

dida de la caderina-E va acompañada de la

expresión de las caderinas mesenquimales

caderina-N, caderina-P, caderina-6, caderi-

na-11 (glucoproteína transmembrana)

En cáncer de próstata y de mama la sobre-

expresión de caderina-N promueve la moti-

lidad y la migración celular

. En el cáncer

colorrectal se ha observado un significativo

incremento de la expresión de caderina-N

comparado al tejido adyacente sano, y se

ha relacionado con una baja diferenciación

tumoral, y una baja supervivencia

. El in-

tercambio de caderina-E por caderina-N en

cáncer epitelial de vejiga se ha propuesto

como un factor de malignidad que identifica

a las células tumorales epiteliales de vejiga

con un fenotipo invasivo

. Así mismo, la

caderina-P y la caderina-11 se expresan en

cáncer de mama invasivo, mientras que la

cadherina-6 se encuentra sobreexpresada en

carcinoma renal

Plasticidad epitelial: implicaciones

clínicas

La TEM es un proceso transitorio y rever-

sible, es decir, las células epiteliales que han

adquirido capacidades y fenotipos mesenqui-

males pueden revertir el proceso, y volver a su

estado epitelial original diferenciado, a través

del procedimiento denominado Transición

mesénquima-epitelio (TME), que es transi-

torio y reversible, y que recibe el nombre de

plasticidad epitelial

29,30

(Fig. 1). Clínicamen-

Fig. 1. Plasticidad tumoral. Estado de la transición epitelio-mesenquima (TEM) y del proceso inverso transi-

ción mesnquima-epitelio (TME). (Diseño Gabriel Sojo, 2023).

384 Arvelo y Sojo

Investigación Clínica 64(3): 2023

te, el proceso de TEM tiene lugar en las célu-

las del carcinoma primario, probablemente en

estadios tempranos de la invasión y la metás-

tasis. La TEM en la progresión tumoral está

en discusión, porque la identificación y detec-

ción de células tumorales circulantes (CTCs),

que sufren un proceso de TEM en el torrente

sanguíneo de pacientes oncológicos es muy

difícil, debido a que se encuentran presentes

en muy bajo número. Las CTCs son células

tumorales que se desprenden del tumor pri-

mario y viajan por el torrente sanguíneo hasta

alcanzar otras partes del cuerpo originando

metástasis tumorales

. Las metástasis tumo-

rales son las causantes de la mayoría de las

muertes por cáncer. El proceso biológico de

la metástasis es muy poco eficaz, ya que me-

nos del 0.01% de las células presentes en el

tumor primario es capaz de acceder al torren-

te sanguíneo y dar lugar a las metástasis

. Se

considera que las metástasis clínicas ocurren

incluso antes de detectar el tumor primario,

lo que sugiere que el proceso de TEM ha te-

nido lugar antes de que el tumor crezca en

el órgano primario

. Terapéuticamente, hay

diferentes estrategias para poder impedir la

formación de metástasis a través de la acción

sobre la TEM: a saber 1) Inhibir la inducción

de la TEM, 2) Promover la TME, 3) eliminar

o inhibir funcionalmente a las células tumo-

rales mesenquimales

. En cáncer de ovario,

una de las primeras estrategias para bloquear

la metástasis fue inhibir el proceso de TEM

para prevenir la diseminación de células tu-

morales desde el tumor primario

. Se ha ob-

servado que la inducción de la TEM conduce

a la colonización, crecimiento y formación de

tumores secundarios y por consiguiente a la

micrometástasis

; por lo que en principio,

el objetivo fue bloquear aquellas células que

se diseminaban y así evitar su desplazamien-

to y el inicio de la metástasis. Al iniciarse el

bloqueo muchas de estas células, ya estarían

trasladándose a los tejidos blanco, producto

de su liberación del tumor primario en las

etapas tempranas del desarrollo tumoral. Por

tal motivo, el tumor primario no sería el obje-

tivo sino el nicho metastásico, evitando el alo-

jamiento, división y formación de nuevos tu-

mores al bloquear las señales de crecimiento

que evitaría la colonización a otros tejidos

Uniones adherentes: caderinas-E

La caderina-E, es la mejor caracteriza-

da de las uniones adherentes en células epi-

teliales de mamíferos. La caderina-E es un

supresor de tumores, y su pérdida de expre-

sión es un marcador de TEM, y está asociada

a estadios tempranos de invasión y metás-

tasis, a un menor grado de diferenciación,

y a un mal pronóstico clínico

. La pérdida

de regulación de la caderina-E en las unio-

nes adherentes es importante, ya que marca

los estadios tempranos de cáncer antes que

ocurra la metástasis. Es importante destacar

que las células epiteliales deben mantenerse

unidas entre sí para estructurar el epitelio

que formará parte de un tejido polarizado e

íntegro en su estructura

Estructura de la caderina-E

La caderina-E es el prototipo mejor ca-

racterizado de la familia de las células epite-

liales. Se expresa en todos los epitelios pre-

sentes en mamíferos, y funcionalmente, se ha

relacionado con el mantenimiento de la po-

laridad ápico-basal y la preservación de la su-

pervivencia, y del control de la proliferación

celular. Esta proteína está codificada por el

gen cadherin 1 (CDH1) presente en el brazo

largo del cromosoma 16. El dominio citoplas-

mático se divide en 1) dominio de juxtamem-

brana, y 2) dominio de unión a catenina

. Se

ha propuesto que la regulación del manteni-

miento de caderina-E en las uniones célula-

célula, se realiza a través del bloqueo de la

interacción de miosina II, proteína motora

dependiente de actina, con caderina-E evitan-

do de esta manera su disgregación

Inhibidores de microtúbulos y transición

epitelio-mesénquima

El citoesqueleto celular está formado

por el citoesqueleto de actina, los filamen-

tos intermedios y la red de microtúbulos, y

juega un papel fundamental en el proceso

Transición epitelio – mesenquima y cáncer 385

Vol. 64(3): 379 - 404, 2023

de TEM. La reorganización del citoesquele-

to de actina durante la progresión tumoral,

es el paso clave en la adquisición de capa-

cidades migratorias e invasivas de las célu-

las tumorales que promueven la metástasis

celular. Se ha observado una sustitución de

la citoqueratina presente en los filamentos

intermedios por vimentina, durante la TEM

. Los microtúbulos proporcionan la fuerza

motora necesaria para la migración celular

durante la progresión tumoral, los cuales se

distribuyen uniformemente en el citoplasma

de las células epiteliales no transformadas,

mientras que las protusiones de la membra-

na celular, debido a TEM son estructuras

asociadas a microtúbulos

. Dada la función

de los microtúbulos en el crecimiento y la

proliferación celular, son considerados blan-

cos para el empleo de compuestos que in-

hiben la polimerización de los microtúbulos

en el tratamiento de pacientes con cáncer

Los compuestos antimitóticos que se fijan a

microtúbulos se clasifican en dos grupos: 1)

agentes estabilizadores de microtúbulos, y

2) agentes desestabilizadores de microtúbu-

los que actúan inhibiendo la polimerización,

como la vinflunina y el nocodazole. Por otra

parte, el compuesto quinolina-6-il oxyaceta-

midas, identificado inicialmente como un

fungicida frente a un amplio rango de fito-

patógenos, tamnién actúa como un desesta-

bilizador de microtúbulos, con propiedades

antiproliferativas en células tumorales de

pulmón y ovario resistentes al tratamiento

con otras drogas antineoplásicas

43,44

. Las

drogas que inhiben la actividad de los mi-

crotubulos puede tener un efecto potencial

sobre la adhesión celular

Regulación de la caderina-E

En la mayoría de los cánceres humanos

de origen epitelial, se ha demostrado a me-

nudo la pérdida de caderina-E

. Los niveles

de caderina-E para mantener la adhesión ce-

lular dependen del balance entre la síntesis

y la degradacion

. Existe una correlacion

inversa entre los niveles de caderina-E, el

estadio del tumor y la tasa de mortalidad,

aunque en algunos tumores diferenciados

se expresa la caderina-E

. La restitución de

los complejos formados por la interacción de

caderina-E con catetina-β, catetina-∑ (pro-

teína intracitoplasmatica), y p120, induce a

una reversión del fenotipo mesenquimal ha-

cia el fenotipo epitelial de células tumorales

en cultivo celular

Los reguladores de caderina-E son:

a. Reguladores genéticos o epigenéticos.

En tumores de mama y ovario se han

identificado alteraciones genéticas del

gen CDH1, que codifica para caderina-

E, que causan la pérdida de su funcio-

nalidad

. La región del promotor de

CDH1 que corresponde a las islas CG,

sufre una metilación anormal o hiper-

metilación, ocasionando pérdida de la

expresión de caderina-E

b. Reguladores transcripcionales La ac-

ción de diferentes represores transcrip-

cionales de caderina-E durante la TEM,

como Snail, Slug, Twist, ZEB-1, y ZEB-

2, da origen a la pérdida de expresión

de la caderina-E

c. Reguladores post-traduccionales. La

regulación post-traduccional se realiza

a través de la fosforilación, la glicosila-

ción o la proteolisis. La fosforilación de

los resíduos de tirosina de la caderina-

E, está mediada por el EGF y el factor

de crecimiento de fibroblastos (FGF),

responsable de la fosforilación de ca-

derina-E, y relacionado con la pérdida

de caderina-E

. La proteína caseína

quinasa 1 (CK1) es un regulador ne-

gativo de la caderina-E que participa

en la fosforilación de resíduos en su

dominio citoplasmático

. Diferentes

metaloproteasas de la matríz (MMP),

como MPP2, MPP9 y MPP14, participan

en la degradación de la caderina-E. La

caderina-E está representada como una

molécula soluble de 80 kDa, que se en-

cuentra en células tumorales en cultivo

y en las biopsias tumorales

. En el cán-

cer nasofaríngeo la sobreexpresión de

MMP-2 inhibe la adhesión célula-célula,

386 Arvelo y Sojo

Investigación Clínica 64(3): 2023

promoviendo la TEM e invasión tumo-

ral, con una baja regulación de cade-

rina-E y alta regulación de caderina-N,

fibronectina y Slug

Migración de las células mesenquimáticas

Una vez que ha ocurrido la TEM, las cé-

lulas mesenquimáticas invaden la membrana

basal y sintetizan matríz de fibronectina, que

proporciona una vía para la migración de es-

tas células mesenquimales durante la TEM,

manteniendo el fenotipo mesenquimal

. La

presencia de fibronectina en la MEC aumen-

ta la rígidez del sustrato,

controlado por

las señales SMAD (factor de transcripción)

y JNK (quinasa) activadas por TGF-β (factor

de crecimiento β)

. Una mayor cantidad de

fibronectina junto con Ras (reguladoras de

los procesos de transducción) activado en

las células epiteliales, provoca el reemplazo

de las integrinas a

por las a

que mejo-

ran la capacidad migratoria de las células,

aumentando su adhesión celular a la fibro-

nectina

. El aumento de colágeno tipo I y

fibronectina en la MEC, también se correla-

ciona con el cambio de las integrinas a un

estado de unión a ligandos de alta afinidad,

aumentando la actividad de señalización a

través de FAK (proteína de anclaje) e ILK (in-

tegrina), promoviendo la TEM

. La diversi-

dad en las afinidades de unión de diferentes

integrinas, permite a las células responder

a una amplia gama de elementos extrace-

lulares, y mediar en diferentes cascadas de

señalización en respuesta a un entorno de

matríz cambiante. A medida que cambia la

composición de la MEC, también lo hace la

abundancia de integrinas en la superficie

celular, lo que promueve la progresión de la

TEM bajo el control del entorno pericelular.

Las integrinas a

facilitan la fosforilación

de TGF-βRII mediada por Src (proto-onco-

gen), originando un sitio de acoplamien-

to para ShcA (receptor nuclear) y GRB2

(proteína de receptor de crecimiento), que

envían señales a través de la vía p38 MAPK

(proteínas quinasa) para inducir TEM

. La

importancia del colágeno tipo I en la TEM

es evidente en varios sistemas celulares. El

colágeno tipo I se asocia con la TEM en los

carcinomas de pulmón, mama y páncreas, lo

que destaca la importancia del entorno de la

matríz en la metástasis

. La inducción de

TEM depende de la interacción entre las fi-

bras de colágeno tipo I y la integrina a

, lo

que desencadena una cascada intracelular

El colágeno de tipo I provoca la fosforilación

de IkB (inhibidor de kB) dependiente de ILK

para aumentar la abundancia de NF-κB (fac-

tor de transcripción) de localización nuclear,

que promueve la expresión de SNAI1 y LEF1

(proteína en células B y T) para inducir TEM

. El aumento de colágeno tipo I activa las

vías de JNK, donde se ha demostrado que la

inhibición farmacológica de la señalización

de JNK anula la migración mediada por colá-

geno tipo I, y la metástasis de las células en

cáncer de mama

66,67

Heterogeneidad y resistencia

La heterogeneidad biológica que se

manifiesta a través de mecanismos tanto

genéticos como no genéticos, contribuye

a las diferencias fenotípicas entre las dife-

rentes subpoblaciones de células cancero-

sas que residen en tumores individuales. Se

reconoce la capacidad de las células can-

cerosas para adquirir estados fenotípicos

alternativos, sin cambios mutacionales en

su genoma. El concepto de células madres

cancerosas (CMC) postula la presencia de

poblaciones menores de CMC que tienen

la capacidad de sembrar nuevos tumores.

Existen mecanismos reguladores epigené-

ticos que pueden contribuir a la diversi-

dad fenotípica de distintas subpoblaciones

de células cancerosas dentro de un tumor.

Esto se basa en el concepto de que células

cancerosas fenotípicamente distintas que

residen dentro de la misma masa tumoral

están organizadas en jerarquías, semejante

a la jerarquía de células madres del tejido

no neoplásico. En los tumores las células

con fenotipo CMC deberían en principio, re-

novarse por sí mismas, para generar nuevas

CMC que se diferencien en una descenden-

Transición epitelio – mesenquima y cáncer 387

Vol. 64(3): 379 - 404, 2023

cia menos tumorigénica y no autorrenova-

dora; es decir, las no CMC que forman la

mayor parte del tumor. El concepto de CMC

tal vez define la eficacia a menudo limita-

da de las terapias convencionales contra el

cáncer, debido a que se centran en la pobla-

ción mayor de células no CMC dentro de los

tumores individuales y no eliminando espe-

cíficamente las CMC. Las evidencias expe-

rimentales han demostrado que las CMC

son más resistentes que las no CMC. Esto

demuestra la capacidad de las CMC para ser

precursoras de nuevas masas tumorales, lo

que trae como consecuencia la recaída clí-

nica. En los cánceres epiteliales, estos cam-

bios adaptativos pueden involucrar, al me-

nos en parte TEM y el proceso inverso TME.

La TEM puede desencadenar la reversión a

un fenotipo similar a CMC,

68,69

lo que pro-

porciona una asociación entre TEM, CMC y

resistencia a los fármacos que origina cam-

bios fenotípicos sin que ocurran cambios

genéticos. Se ha observado una relación

directa entre TEM y resistencia a quimiote-

rapia, además de la importancia del proceso

de TEM en la invasión y la metástasis. Exis-

ten múltiples estudios clínicos que ensayan

compuestos farmacológicos cuyo blanco

terapeútico son genes implicados en el pro-

ceso de plasticidad epitelial. La detección

de altos niveles de Zeb-1 y Twist, represores

transcripcionales de caderina-E, y por con-

siguiente reducción de caderina-E y otros

marcadores epiteliales que se relaciona con

la resistencia al tratamiento con diferentes

drogas, como son 5-fluorouracilo, gemcita-

bina o cisplatino

. La disminución en la

expresión de caderina-E se utiliza en el ám-

bito clínico como factor del mal pronóstico,

ya que se relaciona con una baja diferencia-

ción epitelial de las células tumorales, y se

asocia a procesos de invasión y metástasis

que implican baja supervivencia en diferen-

tes tipos de cáncer tales como el cáncer de

mama o cáncer colorrectal

. En el cáncer

colorrectal (CCR) una de las neoplasias

malignas más agresivas, la LACTB (serina

proteasa mitocondrial que actua como re-

gulador del metabolismo de los lípidos mi-

tocondriales) funciona como un supresor

de tumores. Se ha demostrado que LACTB

puede inhibir la TEM y la proliferación del

cáncer de mama. LACTB (serina proteasa)

regula el nivel de PIK3R3 (fosfatidil-inositol

3-quinasa) para promover la autofagia e in-

hibir la TEM y la proliferación. Estos efec-

tos se logran en parte a través de la vía de

señalización PI3K /AKT (oncogen de retro-

virus murino)/ mTOR (proteína quinasa)

en el CCR

Mecanismo de resistencia a fármacos

inducida por TEM

Durante mucho tiempo se ha tratado

de establecer una relación entre TEM y la

resistencia a los medicamentos, pero hasta

el presente no se ha dilucidado un mecanis-

mo concreto. Probables evidencias se han

obtenido de los trabajos con las CMC, con

los cuales se tienen perspectivas sobre el

mecanismo de resistencia a los fármacos en

células sometidas a TEM. Las CMC son una

subpoblación de células que forma parte de

la masa tumoral responsable de la tumori-

génesis

. Se han encontrado similitudes en

las vías de señalización de Wnt, Hedgehog y

Notch (vías de señalización que regulan la

proliferación, diferenciación y migración) en

el fenotipo activado TEM y CMC. Estas vías

son críticas para el mantenimiento y reno-

vación de CMC

. Esto sugiere que las célu-

las sometidas a TEM presentan propiedades

parecidas a las células madres al compartir

vías de señalización de fenotipo resistente a

fármacos

75,76

. La terapia del cáncer está aso-

ciada con la quimioresistencia y la recurren-

cia después de la quimioterapia

77,78

. Esta

resistencia se asocia a su vez, con la presen-

cia, dentro de los tumores, de poblaciones

agresivas de células cancerosas que desarro-

llaron mecanismos de quimioresistencia que

conducen a una disminución de las tasas de

supervivencia de pacientes tratados por cán-

cer

. En varios estudios, se han identifica-

do estas poblaciones de cánceres agresivos

como CMC

80,81

. La quimioresistencia media-

388 Arvelo y Sojo

Investigación Clínica 64(3): 2023

da por CMC se basa en varios mecanismos

celulares

1. Baja tasa de proliferación. La qui-

mioterapia se dirige a las células altamente

proliferativas, a través del daño en el ADN e

inhibición de la división mitótica; su acción

es limitada cuando se aplica a células can-

cerosas lentas y que no se dividen, como las

CMC

82,83

. Algunos estudios han demostrado

que las CMC de diferente origen tisular, po-

drían resistir el efecto de una amplia gama

de fármacos como la doxorrubicina, temo-

zolomida, cisplatino, paclitaxel, etopósido y

metotrexato

. Por lo tanto, el desarrollo de

terapias que se dirijan a las células inactivas

o de división lenta como CMC es esencial

para prevenir cánceres recurrentes.

2. Expresión de transportadores de

“casette” de unión a ATP (ABC). Esta gran

superfamilia de proteínas de membrana, fun-

ciona en el transporte transmembrana de

varios sustratos mediante la conversión de

la energía obtenida de la hidrólisis del ATP

. Aunque, el tipo de transportadores ABC

varía de un tipo de cáncer a otro, las CMC

expresan altos niveles de estos transportado-

res, lo que contribuye a un mayor transpor-

te de compuestos quimioterapéuticos fuera

de las células, contribuyendo así a la qui-

miorresistencia de las CMC. Por ejemplo, el

transportador ABCC1 conocido como MRP1

(proteína de resistencia a múltiples fárma-

cos 1), expresado por CMC en glioblastoma,

está involucrado en la salida de una variedad

de compuestos terapéuticos que incluyen:

metotrexato, edatrexato, ZD1694, doxorru-

bicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarru-

bicina, etopósido, vincristina, vinblastina,

paclitaxel, irinotecán, SN-38, flutamida e hi-

droxiflutamida

. Por otra parte, el transpor-

tador MDR1 (proteína de resistencia a múl-

tiples drogas 1), expresado igualmente por

CMC’ se encuentra en cánceres de ovario y

de mama, leucemia mieloide aguda (LMA),

glioblastoma y carcinoma de células renales,

proporciona multirresistencia a fármacos

como las antraciclinas, actinomicina D, col-

chicina, etopósido, tenipósido, metotrexato,

mitomicina C, mitoxantrona, paclitaxel, do-

cetaxel, vincristina y vinblastina

. Hay otros

transportadores ABC con capacidad como

ABCA1 (transportador de casette de unión

al ATP A1), que se expresa en las CMC de

ovario y que transporta cisplatino

. En las

células sometidas a TEM con sobreexpresión

de los transportadores ABC y mostraron un

fenotipo de resistencia a fármacos similares

a las CMC. Saxena y col. en 2011, demos-

traron que los promotores de los transporta-

dores ABC, contienen varios sitios de unión

para TEM-TF. La sobreexpresión de TEM-TF

como Twist, Snail y FOXC2 (factor de trans-

cripción), aumentó la actividad promotora y

la expresión de transportadores ABC en cé-

lulas de cáncer de mama. Estas células mos-

traron una resistencia diez veces mayor al

tratamiento con doxorrubicina comparadas

con el control

3. Aumento de la expresión de alde-

hído deshidrogenasas (ALDH). Esta super-

familia de enzimas es determinante para la

desintoxicación de sustratos de aldehídos

endógenos y exógenos al catalizar la oxida-

ción de aldehídos a ácidos carboxílicos

Las ALDH están altamente expresadas en

CMC de diferentes tipos de cánceres, y sus

niveles elevados de expresión se correlacio-

nan con un deficiente pronóstico en pacien-

tes con cáncer

. Además, están asociadas

con la quimiorresistencia mediada por CMC,

aunque sus mecanismos de acción no han

sido bien dilucidados

4. Resistencia a la apoptosis. Las CMC

resisten la apoptosis mediada tanto por la vía

de muerte intrínseca (dependiente de mito-

condrias), como por la vía de los receptores

de muerte celular extrínseca

. Por ejemplo,

los CMC de glioma y leucemia humanos, ex-

presan bajos niveles de Fas y ligando de Fas

(Fas-L) (proteínas de membranas), lo que

da como resultado resistencia a la muerte

celular mediada por receptores extrínsecos

. Además, de la vía apoptótica extrínseca,

la proteína pro-supervivencia Bcl-2 está in-

Transición epitelio – mesenquima y cáncer 389

Vol. 64(3): 379 - 404, 2023

volucrada en la vía de muerte dependiente

de mitocondrias, a través de sus interaccio-

nes inhibidoras con los proapoptóticos Bax y

Bak. La proteína Bcl-2 (proto-oncogen), se

encontró sobreexpresada en células madre

de leucemia, glioma y glioblastoma

. La

inactivación de las vías de muerte celular in-

trínsecas y extrínsecas, asegura una ventaja

de supervivencia selectiva para las CMC.

5. Respuesta de reparación del ADN.

Otra ventaja de supervivencia está relaciona-

da con la capacidad de las CMC para activar

oportunamente el sensor de daño del ADN

. Este proceso involucra vías de reparación

del ADN que incluyen la reparación por es-

cisión de nucleótidos (REN), reparación por

escisión de bases (REB), reparación de erro-

res de apareamiento (MMR), reparación di-

recta y reparación de rotura de doble hebra

(DSB). La evidencia de la resistencia de CMC

a la radioterapia, fue proporcionada por un

estudio que demostró la capacidad de las

células madre de glioblastoma para activar

eficientemente el ATM de la serina/treonina

quinasa y el daño en el ADN de la proteína

quinasa de control (Chk1) en respuesta a las

radiaciones ionizantes

6. Microambiente CMC. Los nichos

de células madre representan áreas de te-

jido que proporcionan microambientes es-

pecíficos, que mantienen y promueven la

capacidad de las CMC para autorrenovarse

y generar progenies diferenciadas

. El ni-

cho de células madre es necesario para de-

terminar el destino de estas células, ya que

su comportamiento está influenciado por su

asociación con otras células del nicho. Este

concepto es aplicable a las CMC, donde la

interacción con estos nichos es necesaria

para el mantenimiento de las poblaciones

de CMC. El microambiente es un complejo

altamente heterogéneo compuesto por cé-

lulas tales como células estromales, células

inmunes y células epiteliales, y una red de

macromoléculas extracelulares que propor-

ciona soporte a las células dentro de la MEC

. Las células que se encuentran en el nicho

promueven el crecimiento, el mantenimien-

to y la diferenciación de las CMC. Las tera-

pias contra el cáncer no han tenido éxito, ya

que los fármacos eliminan la población ma-

siva de células cancerosas, sin afectar a las

poblaciones de CMC

100

7. Fibroblastos asociados al cáncer

(FAC). Expresan un apoyo mecánico para

las CMC a través de la producción de colá-

geno fibrilar. Los FAC fibroblastos asociados

al cancer (FAC), también secretan la citoci-

na CXCL12 (ligando 12 de quimiocina del

motivo CXC), factores de crecimiento como

el HGF, el factor de crecimiento endotelial

vascular (VEGF) y el factor de crecimiento

derivado de plaquetas (PDGF), que contribu-

yen al aumento de la proliferación, invasión

y metástasis de las CMC

101

. Los FAC partici-

pan en la heterogeneidad celular a través del

TGFβ1, que promueve la TEM relacionada

con CMC

102

8. Células inmunes. Las células inmu-

nes contribuyen al estado inflamatorio cró-

nico del microambiente de las CMC, que

potencia la proliferación, invasión y metás-

tasis tumorales

103

. Los macrófagos asocia-

dos a tumores (TAM) y las células supreso-

ras derivadas de mieloides (MDSC) secretan

TGF-β, que contribuye a la TEM, la invasión

y las metástasis

104

. Las células inmunes del

microambiente contribuyen a la evasión tu-

moral a través de una variedad de mecanis-

mos. Los TAM, a través del TGFβ reclutan

células T reguladoras (Tregs) dentro del

nicho y contribuyen a la inmunosupresión.

Las MDSC, secretan factores de crecimiento

como TGFβ, y las citocinas reclutan células

T auxiliares para promover su actividad in-

munosupresora

105

9. Células madre mesenquimales

(CMM). Son células estromales multipoten-

tes que pueden diferenciarse en osteocitos,

adipocitos y condrocitos. Estas células mi-

gran a sitios nflamatorios crónicos como es

el caso del cáncer, donde contribuyen a la

metástasis al secretar TGFβ que promueve

la TEM

106

. También participan en la colo-

nización de cáncer secundario en cánceres

metastásicos de mama, próstata y pulmón

390 Arvelo y Sojo

Investigación Clínica 64(3): 2023

107

. Las CMM promueven la proliferación del

cáncer gástrico y la angiogénesis a través de

la secreción de VEGF, proteína 2 inflamato-

ria de macrófagos (MIP-2), TGF-β1 y las ci-

tocinas proinflamatorias interleucinas IL-6 e

IL-8

108

. Las CMM pueden originar FAC, que

contribuyen aún más a la heterogeneidad de

las células del microambiente CMC y a su po-

tencial metastásico

109,110

10. Células endoteliales. La angio-

génesis es clave para el microambiente de

CMC, ya que proporciona nutrientes para el

metabolismo, que son necesarios para su au-

torrenovación y capacidades invasivas y me-

tastásicas. A través de los vasos tumorales,

las células inmunitarias como las Treg, con-

tribuyen a la supresión inmunitaria

111

. Las

células endoteliales, junto con las células

perivasculares, constituyen los componentes

básicos de los vasos, y son estimuladas por

factores angiogénicos como el VEGF dentro

de un entorno hipóxico como el cáncer. Esto

resulta en un aumento de la vasculatura del

tumor y un mayor crecimiento y metástasis

112

. Además, las células endoteliales tumora-

les secretan citocinas como IL-3, granuloci-

tos (globulos blancos)-CSF (factores estimu-

ladores de colonias de células sanguíneas),

granulocitos-macrófagos-CSF (GM-CSF),

IL-1, IL-6, VEGF-A y bFGF (factor de creci-

miento de fibroblastos), que promueven y

conservan la autorrenovación y la progresión

mediada por CMC

113

11. Hipoxia. En el cáncer, la hipoxia

ocurre como resultado de condiciones is-

quémicas

114

. Por lo tanto, la baja tensión

de oxígeno es capaz de provocar cambios

en el fenotipo celular y cooperar con otras

vías para inducir la TEM. La TEM inducida

por hipoxia, está estrechamente mediada

por la vía de señalización de HIF (factor de

transcripción), que contribuye al crecimien-

to tumoral agresivo y a la invasividad. Estu-

dios experimentales han demostrado que el

crecimiento en condiciones hipóxicas, pue-

de reprogramar las células epiteliales a un

fenotipo mesenquimatoso, debido a la acti-

vación de represores de la transcripción de

cadherina-E, lo que conduce a la promoción

del potencial invasivo

115

. Se han propuesto

varios aspectos de los posibles mecanismos

moleculares. En primer lugar, la activación

de HIF-1 y 2 puede inducir TEM mediante

la regulación positiva de factores de trans-

cripción asociados a TEM o represores como

Twist, Snail, Slug y SIP1/ZEB2 (factor de

transcripción) en células cancerosas

116,117

En segundo lugar, la hipoxia y la vía HIF acti-

van las vías de señalización asociadas a TEM

como TGF-β, Notch, NF-κB, Wnt/catetina- β

y Hedgehog

118,119

. La hipoxia y la vía de HIF

pueden inducir el fenotipo o las característi-

cas de la TEM, mediante la regulación de las

citocinas inflamatorias asociadas a la TEM,

como el aumento de la expresión del factor

de necrosis tumoral α inducido por hipoxia

(TNF-α), la interleucina 6 (IL-6) y IL-1β, que

promueve la inducción del fenotipo TEM

120,121

. Así mismo, la hipoxia y la vía de HIF

pueden inducir la TEM mediante la regula-

ción directa o indirecta de proteínas o en-

zimas que median las interacciones célula-

matriz, y facilitan la motilidad y la invasión

mediadas a través de la regulación de LOX /

LOX2 (lisil oxidasa), Hey1, Hes1 (represores

transcripcionales) y el activador del plasmi-

nógeno tipo uroquinasa (uPA)

122,123

12. Estroma. El estroma desempeña un

papel en la protección de las CMC contra la

quimioterapia y otros tratamientos, propor-

cionando a las CMC, estímulos de señaliza-

ción resistentes a través de receptores de

superficie para activar otras líneas de defen-

sa. Los miofibroblastos tumorales, secretan

factores de crecimiento como el HGF y la pe-

riostina, para activar la señalización de Wnt

en el cáncer colorrectal y el de mama

124,125

Las células estromales secretan altos niveles

de HGF, lo que hace que las células cancero-

sas humanas de muchos tipos co-cultivadas,

adquieran resistencia a varios fármacos, en

particular a los de RAF (proteína quinasa)

126

. Otros factores de crecimiento o citoci-

nas, incluidos la IL-6, el FGF y la neuregu-

lina 1, ayudan a formar el llamado “nicho

quimiorresistente” de las CMC, activando

Transición epitelio – mesenquima y cáncer 391

Vol. 64(3): 379 - 404, 2023

diversas vías de señalización de superviven-

cia

127

. Además, las integrinas de los recepto-

res de MEC, están altamente asociadas con

la supervivencia de la CMC y la resistencia a

fármacos, lo que representa un papel crítico

para el MEC

128

. El marcador de superficie

de células madre CD44, inicialmente iden-

tificado como el receptor de localización de

linfocitos, se expresa comúnmente en célu-

las madre embrionarias y adultas, así como

en las CMC. Esto ocurre porque se une a su

ligando hialuronano para regular muchos as-

pectos de la función de las células madre,

incluida su autorrenovación. La señalización

de CD44 también ayuda a mantener la inte-

gridad genómica de las células madre al pro-

tegerlas y reparar el ADN despuésdel daño

oxidativo. Además, CD44 está implicado en

la regeneración de CMC responsables de la

quimiorresistencia

129

13. Canales iónicos que promueven

TEM. El microambiente hipóxico además

de promover programas de supervivencia

adaptativos en el cáncer, se asocia con la re-

sistencia, la apoptosis, la angiogénesis y la

migración, e induce la TEM en una variedad

de tipos de células cancerosas

130

. El calcio

(Ca

) es un mensajero intracelular que des-

empeña un papel crucial en el cáncer, incluí-

da la proliferación

131

. La angiogénesis y la

metástasis, también están involucradas en

la inducción de TEM a través del EGF como

una consecuencia de la entrada de Ca

a la

célula

132

. El microambiente del tumor es

rico en ATP, por lo tanto es probable que au-

menten los niveles de Ca

libre intracelular,

mediante la activación de los receptores pu-

rinérgicos

133

o indirectamente, a través de

la activación de proteínas G y la generación

de trifosfato de 1,4,5 inositol (IP

) por el re-

ceptor P2Y

134

El canal iónico del potencial receptor

transitorio canónico-1 (TRPC1), es un com-

ponente clave de las respuestas a la hipoxia

en las células de cáncer de mama. Esta re-

gulación incluye el control de eventos es-

pecíficos de TEM, y la activación de vías de

señalización mediadas por hipoxia, como la

activación del EGFR (receptor del factor de

crecimiento epidermal), STAT3 (citoquina)

y el marcador de autofagia LC3B, a través

del factor inducible por hipoxia-1α (HIF1α).

El receptor transitorio canonico-1 (TRPC1),

regula los niveles de HIF1α en las líneas ce-

lulares de cáncer de mama MDA-MB-468 y

HCC1569 deficientes en PTEN. Esta regula-

ción surge de los efectos sobre la traducción

constitutiva de HIF1α en condiciones nor-

móxicas a través de una vía dependiente de

Akt. En apoyo adicional al papel de TRPC1

en TEM, su expresión está estrechamente

asociada con genes relacionados con TEM y

metástasis en tumores de mama. La expre-

sión de TRPC1 también es de pronóstico

significativo para los cánceres de mama ba-

sales, en particular los clasificados como po-

sitivos para los ganglios linfáticos. Los roles

definidos de TRPC1 se podrían investigar te-

rapéuticamente para el control de rutas on-

cogénicas en células de cáncer de mama

135

14. Hormonas

Insulina. La señalización del factor

de crecimiento similar a la insulina (IGF),

está constituida por una red dinámica de

proteínas que incluye los ligandos (IGF-I e

IGF-II) y sus receptores asociados, proteí-

nas de unión a IGF (IGFBP) y proteasas de

IGFBP

136

. La proteína IGF-1, ha estado más

fuertemente implicada en la progresión del

cáncer de mama debido a su efecto mitogé-

nico y antiapoptótico sobre las células epi-

teliales mamarias

137

. El IGF-I puede actuar

de forma endocrina, paracrina o autocrina.

Por consiguiente, los niveles y la actividad de

IGF-1 se han examinado de cerca en tejidos

proliferativos, para estudiar su relación con

los cambios en la morfología celular asocia-

dos con la progresión del cáncer. La insuli-

na puede estimular la síntesis del factor de

crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1),

y ambos tienen potentes efectos mitogéni-

cos sobre las células tumorales. La insulina

y el IGF-1 pueden activar las vías PI3K/Akt/

mTOR y Ras/Raf/MAPK, estimulando así el

crecimiento tumoral

138

. Estos productos gé-

nicos dan como resultado la activación ex-

392 Arvelo y Sojo

Investigación Clínica 64(3): 2023

tracelular de MMP. Las MMP junto a la MEC

pueden activar a TGF-β1. El TGF-β1 aumen-

ta la producción de la matríz extracelular,

como la fibronectina, como parte de su pa-

pel en la inducción de TEM. Por otra parte,

la IGFBP-3 inducida por TGFβ puede actuar

como un promotor tumoral en presencia de

fibronectina, ya que podría mediar en la ac-

tividad pro-tumorigénica de TGFβ para indu-

cir TEM

139

. En ratones inmunosuprimidos,

las células epiteliales mamarias humanas

sobreexpresaron IGF-IR, que se asoció con

el inicio de TEM, mediante la regulación po-

sitiva de Snail y la regulación negativa de ca-

derina-E

140

. En base a la sobreexpresión del

IGF-IR, se asocia con un fenotipo agresivo en

una variedad de tumores

141

Leptina. Es pro-tumorigénica, actúa

sobre las células epiteliales de mama pro-

moviendo la proliferación a través de la se-

ñalización de estrógenos, la activación de

MAPK y STAT3, y la inhibición de la apopto-

sis mediante la activación de AKT

142

. Ade-

más, es pro-angiogénica e induce la TEM

en el cáncer de mama, además promueve

la auto-renovación tanto de las CMC como

del cáncer de mama

142

. La leptina partici-

pa en la señalización para la activación de

un circuito proinflamatorio que promueve la

progresión del cáncer. Se ha demostrado que

la interferencia entre IL-1, leptina y Notch

promueve la proliferación, la migración y la

regulación positiva del factor de crecimien-

to endotelial vascular y del receptor 2 en el

cáncer de mama

143

. Wang y col. en 2015,

señalaron que la leptina promueve la TEM en

las células del cáncer de mama a través de la

regulación positiva de IL-8, mediante la acti-

vación de la vía de señalización PI3K/Akt

144

La leptina también promueve la migración

e invasión de las células del epitelio mama-

rio mediante la activación de un complejo

regulador formado por las cinasas FAK y Src,

que favorecen la expresión de las proteínas

relacionadas con la formación de estructu-

ras proteolíticas, implicadas en la invasión y

progresión del cáncer. Tizapa y col. en 2019,

señalaron que la sobreexpresión y activación

de la proteína Hic-5 durante la TEM, favore-

ce la formación de invadopodios, promovien-

do la degradación de los componentes de la

MEC e induciendo la metástasis del cáncer

145

Adiponectina. Tiene un papel impor-

tante en el metabolismo de la glucosa, los

lípidos, la sensibilidad a la insulina, la an-

giogénesis, la inmunidad, la inflamación y el

cáncer

146

. La adiponectina inhibe la proli-

feración de células de cáncer de mama con

receptores estrógenos negativos, a través de

la señalización de MAPK y AKT, promoviendo

la apoptosis y regulando negativamente las

propiedades metastásicas, al inhibir la seña-

lización de mTOR mediante la activación del

complejo enzimático (AMPK), mientras que

a bajas concentraciones podría promover el

crecimiento y la progresión del tumor en

cáncer de mama con receptores de estróge-

nos positivos

147,148

. Funciona tambien como

potencial supresor de tumores, inhibiendo

la TEM, pero es frecuentemente silenciada

en el cáncer de próstata por hipermetilación

del promotor

149

. Existen estudios que han

demostrado la asociación inversa entre la

adiponectina y el riesgo de cáncer de prósta-

ta o cáncer de próstata de grado alto

149,150

Así mismo, desempeña un papel en el blo-

queo de la carcinogénesis, mediante la in-

hibición de la proliferación y la promoción

de la apoptosis, e inhibe el VEGFα, evitan-

do así, la neovascularización del cáncer

151

La adiponectina provoca la detención del

ciclo celular de las líneas de células del es-

troma y del epitelio prostático e induce la

apoptosis aumentando la caspasa-3 y regu-

lando negativamente el gen Bcl2 (linfoma

de células B)

152

. En el cáncer de pulmón,

la adiponectina puede ejercer un efecto an-

tiproliferativo a través de la regulación por

disminución de CREB (proteína involucrada

en la tumorigénesis y significa: proteína de

unión al elemento de respuesta a AMPc). Se

demostró que las concentraciones fisiológi-

cas disminuían significativamente la proli-

feración celular del adenocarcinoma de pul-

món humano

153

. En un estudio de cáncer de

Transición epitelio – mesenquima y cáncer 393

Vol. 64(3): 379 - 404, 2023

tiroides, Dossus y col. en 2018, detectaron

bajos niveles de adiponectina circulante,

que generalmente acompaña a la obesidad,

y que se asocian con un mayor riesgo de cán-

cer de tiroides

154

. Porcile C y col. en 2014,

demostraron que la adiponectina inhibía la

proliferación celular de las líneas celulares

de glioblastomas humanos, al inducir la de-

tención del crecimiento dentro de la fase

G1. Además, observaron que regulaba nega-

tivamente la acción del factor de crecimien-

to similar a IGF-1, aboliendo la proliferación

inducida por IGF-1 de las líneas celulares de

glioblastoma

155

Estrógeno. El estrógeno E2 (estradiol)

induce la TEM. Durante la progresión del tu-

mor, el estrógeno puede fomentar la motili-

dad celular y la invasión del cáncer de mama

ER positivo al promover la TEM

156

. La seña-

lización ERα puede regular la caderina-E y

TEM a través de Slug

157

. El ERβ (receptor

de estrógeno β) inhibe TEM en el cáncer de

próstata desestabilizando el factor de trans-

cripción inducible por hipoxia e inhibiendo

la localización nuclear de Snail, mediada por

el factor de crecimiento endotelial vascular

158

. El Midkine (MK), factor de crecimiento

que se une a la heparina, es capaz de ejercer

actividades como la proliferación celular, la

migración celular y la angiogénesis, también

puede inducir TEM a través de la señaliza-

ción Notch2/Jak2-Stat3(citoquinas) en que-

ratinocitos humanos

159

e impulsar la TEM

en las células de cáncer de páncreas, me-

diante la activación de la señalización Notch

160

. EL MK también se induce fuertemente

durante la oncogénesis, la inflamación y la

reparación de tejidos inducida por E2. En

las líneas celulares de adenocarcinoma de

pulmón LTEP-a2 and A549, E2, regula el in-

cremento de la expresión de MK. Así mismo,

E2 indujo el reclutamiento de ERβ como ele-

mento de la respuesta a estrógenos (ERE)

en el promotor MK. La transcripción de MK

inducida por E2 fue mediada principalmente

por ERβ, lo que sugiere que la MK inducida

por E2 juega un papel importante en la pro-

gresión de la TEM. Resultados similares de

los niveles de proteínas relacionados con E2,

MK y TEM fueron obtenidos en tejidos clíni-

cos del adenocarcinoma de pulmón

161

Testosterona. En el cáncer de vejiga, la

expresión del receptor de andrógenos (RA),

es más elevada, además la expresión de RA

aumenta con la etapa del tumor, especial-

mente en el tejido del cáncer metastásico,

lo que señala que RA representa un factor

crítico en el desarrollo del cáncer de vejiga

162

. Se demostró que TEM desempeña un pa-

pel vital en la metástasis del carcinoma uro-

telial, relacionado a través de VEGF, EGF y

TGF-β

163

. El TGF-β puede regular RA para

activar la TEM, proporcionando evidencias

para que RA pueda considerarse como una

terapia contra el cáncer urotelial. La acción

de los andrógenos se ejerce a través del eje

que implica la síntesis testicular de testos-

terona, su transporte a los tejidos diana y su

conversión por la 5-reductasa en el metabo-

lito activo 5-dihidrotestosterona (DHT). Los

andrógenos ejercen sus efectos biológicos

al unirse al RA e inducir su actividad trans-

cripcional. Peng y col. en 2006, demostra-

ron que la inactivación de la expresión de

RA en las células T24 por micro-ARN inhibió

la capacidad de migración de estas células.

Esto puede estar asociado con una disminu-

ción de las concentraciones de MMP-9, que

resultó del silenciamiento del gen RA. Las

MMP promueven la progresión del cáncer y

la metástasis al impulsar el crecimiento, la

migración, la invasión y la angiogénesis

164

Por otra parte, los andrógenos estimulan la

expresión de MMP-9 en células de cáncer de

próstata dependientes de andrógenos y la

eliminación de RA suprimió las propiedades

invasivas de estas células, debido a la dismi-

nución de la expresión de MMP-9

165

. Jitao

y col. en 2014, utilizando la línea celular

de vejiga T24, determinaron que el silen-

ciamiento de RA por micro-ARN podría su-

primir la progresión del cáncer de vejiga de

manera significativa tanto in vitro como in

vivo. Realizaron estudios de silenciamiento

para regular la expresión del RA y determi-

nar la participación de RA en TEM, en pre-

394 Arvelo y Sojo

Investigación Clínica 64(3): 2023

sencia o ausencia de un RA-micro-RNA. Los

resultados demostraron que RA indujo el pa-

trón TEM en las células tumorales de vejiga

y condujo a cambios significativos en la mi-

gración de células cancerosas de vejiga y en

el potencial de invasión. La supresión de los

niveles de expresión de RA, se correlacionó

con la TEM mediada por andrógenos en las

células T24, y en las cuales TGF-β puede des-

empeñar un papel importante, por lo que RA

podría tener un gran potencial en la terapia

del cáncer de vejiga

166

. Se ha identificado al

RA como un represor de caderina-E y podría

activar la TEM en células tumorales y la me-

tástasis en el cáncer de mama

167,168

. Por otra

parte, los andrógenos podrían inducir las ca-

racterísticas de TEM y la reorganización del

citoesqueleto a través de la interacción con

la señalización de TGF-β, lo cual podría con-

tribuir al comportamiento metastásico del

cáncer de próstata resistente a la castración

169

. Además, se demostró que existía una re-

gulación recíproca entre RA y Slug en células

de cáncer de próstata, lo que indica un papel

importante de la señalización RA en TEM, y

que Slug es un gen regulado por andrógenos

en las células de cáncer de próstata

170

. En

base a la señalización de RA en cáncer de

vejiga, y el cual representa un factor crítico

para TEM y metástasis, Jing y col. en 2014,

en estudios tanto “in vitro” como “in vivo”,

demostraron que los andrógenos regulan po-

sitivamente la expresión de Slug e inducen

la TEM en células de cáncer de vejiga RA-

positivas, a través de la activación de la vía

Wnt/β-catenina. Así mismo, además de Slug,

se determinó la expresión de Snail, Twist y

ZEB-1 con el tratamiento de DHT en células

cancerosas de vejiga RA-positivas. Los resul-

tados mostraron una regulación positiva sig-

nificativa para Slug, pero no de los otros fac-

tores de transcripción. Esto es consistente

con el hallazgo de que la expresión de RA en

los tejidos del cáncer de vejiga, muestra una

alta correlación con los niveles de expresión

de Slug

171

. Slug es un miembro de la familia

Snail de factores de transcripción de dedos

de zinc, que ha sido identificado como un

potencial oncogén en varios tipos de tumo-

res, y que es capaz de reprimir la expresión

de caderina-E y activar la TEM

172

CONCLUSIÓN

Es fundamental que los inductores de

TEM se mantengan en silencio para mante-

ner la homeostasis y la integridad del epite-

lio. La aparición de TEM puede considerarse

como la reactivación de programas del de-

sarrollo similares que operan a nivel celular,

aunque en este caso en el cáncer, genera

consecuencias fatales. Es importante preci-

sar cuáles son las señales micro ambientales

inductoras de TEM, que permiten cambios

en las células, que las hacen sensibles a ta-

les señales, y determinar los mecanismos

de señalización dentro de las células epite-

liales que ordenan a los diversos programas

de TEM. Obtenido este conocimiento, puede

ser trasladado a la práctica clínica a través

de la oncología de precisión que se basa en

analizar el perfil genético, clínico y molecu-

lar del paciente, para posteriormente poder

definir un tratamiento personalizado, con

las mayores posibilidades de éxito, contribu-

yendo de esta forma a mejorar su calidad de

vida y su supervivencia.

Financiamiento

Recursos propios de los autores.

Conflicto de interés

Los autores declaran que no hay con-

flicto de intereses.

Número ORCID de los autores

• Felipe Sojo:

0000-0002-6559-4845

• Francisco Arvelo:

0000-0003-1590-358x

Transición epitelio – mesenquima y cáncer 395

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