Revisión Sistemática
Infectología
Kasmera 49(1):e49132380, Enero-Junio, 2020
P-ISSN 0075-5222 E-ISSN 2477-9628
https://doi.org/10.5281/zenodo.4307918
La utilidad
del FilmArray como método diagnóstico de la
meningitis en pediatría. Revisión Sistemática
The
usefulness of FilmArray as a diagnostic method of
meningitis in pediatrics. Systematic review
Palacio-Restrepo Cesar Augusto. https://orcid.org/0000-0003-4861-6843.
Corporación Universitaria Remington. Facultad de Ciencias de la Salud.
Residencia en Pediatría. Medellín-Antioquia. Colombia. E-mail: cesarpala@hotmail.com
Giraldo-Ochoa
Diana Marcela. https://orcid.org/0000-0001-6714-1340.
Corporación Universitaria Remington. Facultad de Ciencias de la Salud.
Residencia en Pediatría. Medellín-Antioquia. Colombia. E-mail: dianamg85@hotmail.com
Villa-Pulgarin
Janny Alexander (Autor de
correspondencia). https://orcid.org/0000-0002-9916-5977.
Corporación Universitaria Remington. Facultad de Ciencias de la Salud. Grupo de
Investigaciones Biomédicas. Medellín-Antioquia. Colombia. Dirección Postal:
calle 51#51-27 Medellín-Antioquia. Colombia. Código Postal: 050010. Teléfono:
3221000 E-mail: janny.villa@uniremington.edu.co
Resumen
La meningitis es una patología
prevalente en pediatría, tiene múltiples causales y alta morbimortalidad. Ante
la sospecha se debe iniciar tratamiento empírico de amplio espectro, una rápida
identificación del patógeno mejora el pronóstico y disminuye complicaciones.
Esta revisión pretende evaluar la utilidad del FilmArray en
el diagnóstico de meningitis en pediatría. Se realizó búsquedas en base de
todos en Pubmed y Lilacs se encontraron 381, luego de
excluir repetidos, por título y resumen; 8 artículos cumplieron los criterios
de inclusión y exclusión. Con la estrategia PICO (P: niños entre 2 y 12 años,
I: Método del FilmArray ME, C: Métodos cultivo, Gram
y PCR específica, D: identificar el impacto sobre un uso racional de
antibióticos, disminución del tiempo de hospitalización y otras comorbilidades
asociadas). Evidenciando que el FilmArray ME es un
examen con igual rendimiento diagnóstico que los métodos convencionales para el
diagnóstico de meningitis en población infantil. No se logra evidenciar que
mejore tiempo de hospitalización, uso de antibióticos o secuelas; hasta el
momento ha igualado y en algunos casos superado el rendimiento del diagnóstico
etiológico en la meningitis, aunque faltan estudios para ayudar a dilucidar su
real valor en reducción de días de hospitalización y uso de antibióticos.
Palabras claves: meningitis, niño, preescolar, FilmArray,
diagnóstico, técnicas de diagnósticos moleculares.
Abstract
Meningitis is a prevalent pathology in pediatrics,
it has multiple causes and high morbidity and mortality. When suspected, empirical broad-spectrum treatment should be started,
rapid identification of the pathogen improves the prognosis and reduces
complications. This review aims to evaluate the usefulness of the FilmArray in the diagnosis of meningitis in pediatrics.
Searches were carried out on the basis of all in Pubmed
and Lilacs, 381 were found, after excluding repetitions, by title and abstract;
8 articles met the inclusion and exclusion criteria. With the PICO strategy (P:
children between 2 and 12 years old, I: FilmArray ME
method, C: Culture, Gram and specific PCR methods, D: identify the impact on a
rational use of antibiotics, decrease in hospitalization time and other
associated comorbidities). Evidence that the FilmArray
ME is an exam with the same diagnostic performance as conventional methods for
the diagnosis of meningitis in children. It is not possible to show that it
improves hospitalization time, use of antibiotics or sequelae; Up to now, it
has equaled and, in some cases, exceeded the performance of etiological
diagnosis in meningitis, although studies are lacking to help elucidate its
real value in reducing days of hospitalization and use of antibiotics.
Keywords: meningitis, child, preschool, FilmArray,
diagnosis, molecular diagnostic techniques.
Recibido: 04/06/2020 |
Aceptado: 15/11/2020 | Publicado:
01/01/2021
Como Citar:
Palacio-Restrepo CA, Giraldo-Ochoa DM, Villa-Pulgarin
JA. La utilidad del FilmArray® como método
diagnóstico de la meningitis en pediatría. Revisión Sistemática. Kasmera.
2021;49(1):e49132380. doi:
10.5281/zenodo.4307918
Introducción
La meningitis/encefalitis
aguda (ME) considerada como una emergencia médica (1), es una
patología inflamatoria del sistema nervioso central (SNC) que compromete las
meninges que recubren el encéfalo y médula espinal (2,3). El origen puede ser multicausal, infeccioso o no
infeccioso (4-6). El tipo de patógeno más frecuente se encuentra
determinado por la edad del paciente, comorbilidades y el estado de
inmunización del paciente (7,8).
Representan síndromes complejos y graves que pueden progresar rápidamente en
individuos previamente sanos, asociándose con una alta morbimortalidad y
secuelas a largo plazo (9-11). Los
casos no tratados presentan importante daño cerebral y son mortales en el 50%
de las ocasiones (12).
Las tasas de incidencia
reportadas de meningitis viral varían de 10 a 20 casos por 100.000 niños por
año (13-15), y para la meningitis bacteriana 1,38 casos por
100.000 niños por año (1,16). Con un
estimado de 16 millones de casos anuales y con aproximadamente 241.000 muertes
al año en todo el mundo (17,18). En
Colombia según el boletín epidemiológico semanal, a la semana 16 del 2020 la
meningitis bacteriana en menores de 5 años tuvo una incidencia entre el 0,11 y
el 0,18 por cada 100.000 niños con mortalidad entre el 13% y 25% dependiendo el
germen (19).
La presentación clínica puede
ser variada independiente de su origen, algunos microorganismos tienen mayor
prevalencia según el grupo etario (3,11,20,21). Por su
gravedad siempre el tratamiento se inicia con terapia antibiótica empírica de
amplio espectro, en caso de sospecha de virus y hongos, se inicia antiviral y
antifúngicos respectivamente, mientras se obtiene la confirmación del
microorganismo causal (22). Por lo tanto, una identificación etiológica rápida, disminuye
el tiempo para el inicio del manejo dirigido, e impacta positivamente en el
pronóstico del paciente (2,9,11,23,24). Cabe resaltar que algunos microorganismos que
producen meningitis pueden tener una presentación endémica y su identificación
es de vital importancia para realizar medidas profilácticas en los contactos y
ayudar en el conocimiento epidemiológico en la población que se presentó (11).
Ante la sospecha de ME se
realizan pruebas bioquímicas y microbiológicas, principalmente del Líquido
Cefalorraquídeo (LCR), las cuales no son específicas para identificar el
patógeno, por lo tanto, se requiere una prueba confirmatoria convencional, como
tinción de Gram o cultivo, encontrándose múltiples inconvenientes, como falsos
negativos por la administración previa de antibiótico, demora en los resultados
y bajo rendimiento diagnóstico (10). Además, teniendo en cuenta que las muestras de
fluidos corporales, sobre todo el LCR tomado por punción lumbar, son difíciles
de obtener y en algunos casos la cantidad obtenida es insuficiente, lo que
restringe aún más las posibilidades diagnósticas. Es así como todos los
obstáculos encontradas en los métodos de diagnósticos convencionales, ha
estimulado el interés por sistemas de PCR múltiple, que integran todos los
procesos en un sistema cerrado, ofreciendo resultados rápidos, con alta sensibilidad
y especificidad, sin requerir un patógeno viable, fáciles de realizar y pueden
estar disponibles en cualquier tipo de hospital (11,20).
La Administración de
Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (Food and Drug Administration, FDA) aprobó
el primer panel sindrómico de base molecular para la detección simultánea de
múltiples patógeno a partir de muestras de LCR (9,10), para
los gérmenes más comunes causantes de meningitis adquirida en la comunidad con
el nombre de PCR-múltiple FilmArray® panel
Meningitis/Encefalitis (BioFire, Salt Lake City, UT),
este panel de diagnóstico molecular detecta 14 patógenos en una sola muestra (9). Pocos
estudios se han realizado donde se dilucide la verdadera utilidad del panel FilmArray ME en la edad pediátrica; se pueden encontrar
estudios comparando métodos convencionales Vs FilmArray
del panel respiratorio, el cual ha tenido mayor uso. Un estudio publicado en
2019, evaluaron en una unidad de cuidados intensivos de adultos, el impacto
clínico de la PCR-múltiple FilmArray panel
Meningitis/Encefalitis en el diagnóstico de infecciones del sistema nervioso
central y fue comparado con las técnicas microbiológicas convencionales. En 21
pacientes con una edad media de 58 años. Concluyeron que FilmArray
ME realizó un diagnóstico etiológico más precoz que el cultivo convencional con
una mayor sensibilidad, permitiendo realizar un tratamiento antimicrobiano
dirigido (25). El FilmArray ME en pediatría, aunque no reemplaza el cultivo
de LCR, es un importante complemento, por su rapidez y múltiples
microorganismos estudiados. En la presente revisión narrativa se realizó una
revisión sistemática en una búsqueda en base de datos pubmed
y Lilacs con términos Mesh y Decs
en artículos que mencionaran población entre 2 y 12 años, sobre el uso de
métodos moleculares como el FilmArray ME en el
diagnóstico de la meningitis vs métodos convencionales y su impacto en la
certeza y velocidad de diagnóstico, el uso de antibiótico, días de
hospitalización y secuelas en la población pediátrica.
Métodos
En este trabajo se realizó
una descripción narrativa y crítica de los principales hallazgos identificados
en una búsqueda bibliográfica, sobre el uso del FilmArray
ME en el diagnóstico de pacientes pediátricos con meningitis y su utilidad en
el uso de antibióticos, tiempo de hospitalización y reducción de comorbilidades
asociadas. Se desarrolló una pregunta
con la estrategia PICO (Paciente: niños entre 2 y 12 años, intervención:
diagnóstico de meningitis por el método del FilmArray
ME, comparación: métodos diagnósticos tradicionales como cultivo, Gram y PCR
específica, desenlace: identificar el impacto sobre un uso racional de
antibióticos, disminución del tiempo de hospitalización y otras comorbilidades
asociadas).
Estrategia de búsqueda: las bases de de datos utilizadas fueron; PUBMED bajo los términos MESH
(meningitis, child, preschool
child, FilmArray , diagnosis, molecular diagnostic
techniques); y LILACS con los términos DECS
(meningitis, niño, preescolar, FilmArray ,
diagnóstico, técnicas de diagnósticos moleculares). Se incluyeron todos los
artículos encontrados hasta la 2da semana del mes septiembre de 2019. En idioma
inglés y español.
Pubmed:
·
("meningitis"[MeSH
Terms] AND (preschool[All Fields] AND
"child"[MeSH Terms])) AND "molecular
diagnostic techniques"[MeSH Terms]
·
("meningitis"[MeSH
Terms] AND "child"[MeSH Terms]) AND
"molecular diagnostic techniques"[MeSH
Terms]
·
(("meningitis"[MeSH
Terms] AND "child"[MeSH Terms]) AND
"diagnosis"[MeSH Terms]) AND FilmArray [All Fields]
·
(("meningitis"[MeSH
Terms] AND (preschool[All Fields] AND
"child"[MeSH Terms])) AND
"diagnosis"[MeSH Terms]) AND FilmArray [All Fields]
·
("meningitis"[MeSH
Terms] AND (("child"[MeSH Terms] OR
"child"[All Fields]) OR (preschool[All
Fields] AND "child"[MeSH Terms]))) AND
"molecular diagnostic techniques"[MeSH
Terms]
·
(("meningitis"[MeSH
Terms] AND (("child"[MeSH Terms] OR
"child"[All Fields]) OR (preschool[All
Fields] AND "child"[MeSH Terms]))) AND
"diagnosis"[MeSH Terms]) AND FilmArray [All Fields]
Lilacs:
·
tw:((tw:(meningitis)) AND (tw:(técnicas de diagnóstico molecular)) AND (tw:(niño)))
·
tw:((tw:(meningitis)) AND (tw:(diagnóstico)) AND (tw:(niño)) AND (tw:(FilmArray )))
·
tw:((tw:(meningitis)) AND (tw:(técnicas de diagnóstico molecular)) AND (tw:(preescolar)))
·
tw:((tw:(meningitis)) AND (tw:(preescolar)) AND (tw:(diagnóstico)) AND (tw:(FilmArray )))
·
tw:((tw:(meningitis)) AND (tw:(niño)) OR (tw:(preescolar)) AND (tw:(técnicas de diagnóstico molecular)))
·
tw:((tw:(meningitis)) AND (tw:(niño)) OR (tw:(preescolar)) AND (tw:(diagnóstico)) AND (tw:(FilmArray )))
Teniendo
en cuenta el objetivo principal de esta revisión narrativa, se fijaron una
serie de criterios de inclusión y exclusión.
Criterios de inclusión:
·
Se incluyeron
artículos sobre series de casos, estudios observacionales, estudios
transversales, cohortes, casos y controles y ensayos clínicos.
·
Estudios sobre
pacientes con diagnóstico de meningitis realizado conmutado molecular FilmArray u otros métodos convencionales tales como cultivo
de LCR o PCR en LCR
·
En idioma inglés
y español encontrados en las bases de datos PUBMED y LILACS.
Criterios de exclusión:
·
Artículos que
hicieran referencia a meningitis en edad pediátrica relacionada a alteraciones
del sistema nervioso central como derivaciones ventrículo peritoneales y
meningitis por trauma craneoencefálico.
Adicionalmente, la
verificación de la elegibilidad según criterios definidos fue realizada por dos
revisores y en dos fases independientes. Primero, se realizó una selección
según título de los artículos y su resumen; posteriormente, la selección por
lectura de textos completos. Las discrepancias se resolvieron mediante
discusión.
La búsqueda arrojó un
resultado de 381 artículos, incluyendo ambas bases de datos y se eliminaron 270
artículos duplicados, quedando 111 artículos. Siendo así, se realizó una
depuración por título y resumen (77 por título, 9 por resumen y 1 por ser
revisión narrativa). Los artículos elegibles fueron 24, leídos en su totalidad
de una forma crítica, utilizando la guía STROBE; encontrando que un 96% de los
artículos corresponden a estudios descriptivos y un 4% estudios analíticos. El
100% incluían nuestra población objetivo; 4 artículos incluyeron edad
pediátrica y adultos (Figura
1). La mayoría de los estudios fueron
realizados en la región de las Américas, 9 en América del norte (EE. UU.); solo
2 en América del sur. Los demás estudios se realizaron en poblaciones
marginales de Asia y África como en Etiopía, Marruecos (Tabla 1).
Figura 1.
Algoritmo utilizado para la selección de
artículos. Estrategia de búsqueda y selección del material científico para el
desarrollo de la revisión, usando la metodología PICO.
Tabla 1. Resumen de búsqueda en la revisión narrativa sobre la
utilidad del FilmArray como método diagnóstico de la
meningitis en pediátrica
Autor |
Tipo de estudio |
Población |
Métodos diagnósticos |
Principales hallazgos |
Carrasco-Fernández JR y otros, 2014. |
Analítico prospectivo |
64 pacientes en edad pediátrica con meningitis
aséptica durante un año. Grupo control: 29.
Grupo de estudio: 37 |
PCR
vs Cultivo |
El diagnóstico con PCR se asoció con un menor uso
y tiempo de administración de antibióticos. A pesar de no encontrar
diferencia estadística significativa, también disminuyó el número de ingresos
hospitalarios. |
Wootton SH y otros, 2016 |
Analítico |
LCR de 48 pacientes con meningitis adquirida en
la comunidad y tinción de Gram negativa.
38 pacientes adultos y 10 menores de 18
años. |
Pacientes con tinción de Gram negativa Vs FilmArray ME |
El panel FilmArray
detectó patógenos no identificados previamente en el 22.9% de los pacientes
Sin embargo este no detectó patógenos identificados por la técnica estándar
(virus del Nilo Occidental, Histoplasma
capsulatum) en 5 (15.2%) pacientes. |
Messacar K y otros, 2016 |
Estudio analítico retrospectivo |
LCR
de 138 pacientes pediátricos con diagnóstico de meningitis. |
Film array Vs diferentes métodos diagnóstico ya
realizado; PCR, cultivos, coloración de Gram. |
En el 96% de las muestras se encontró
concordancia en la identificación del patógeno entre el FilmArray
y las pruebas ya realizadas. Se reporta que el FilmArray
mejoró el tiempo de diagnóstico reduciéndolo a 3 horas vs 13.3 horas que
habían tardado los métodos convencionales. |
Leber AL y otros, 2016 |
Analítico
prospectivo. Evaluación multicéntrica |
LCR de 1,560 pacientes 797 hombres (51%) y 763
Mujeres (49%) Edad: 921 adultos (59%) y 639 pediátricos (41%) |
Film array Vs Cultivo y PCR |
El porcentaje de concordancia positivo entre FilmArray y las pruebas de comparación fue del 99,8% y
para los resultados negativos fue del 99,9%. |
Conca
N y otros, 2016 |
Descriptivo Prospectivo |
19
pacientes de 0-14 años, hospitalizados por síntomas relacionados a
meningitis. |
Cultivo, coloración de Gram, aglutinación de
látex y PCR |
La PCR identificó un mayor número de patógenos;
el cultivo sólo identificó en el 2% mientras que la PCR identificó el agente
en el 37%. |
Alonso-Pérez N y otros, 2017 |
Descriptivo
retrospectivo |
41 pacientes pediátricos diagnosticados con
meningitis por enterovirus. Edad media de 64 meses, 60.9% del sexo masculino. |
PCR
convencional vs RT-PCR (Cepheid Xpert
® EV) |
La incorporación del kit comercial Cepheid Xpert disminuyo la
estadía hospitalaria y los costos de atención. Además, se observa una tendencia a menor uso de
antibióticos sin significancia estadística |
Bårnes GK y otros, 2018 |
Analítico prospectivo |
218 pacientes pediátricos con sospecha de
meningitis. 92 mujeres y 128 hombres. |
FilmArray Vs Cultivo |
El FilmArray identificó
un mayor número de patógenos que los métodos convencionales y se observa una
disminución en la estancia hospitalaria en estos pacientes. Sin embargo, no
hay diferencia en la cantidad de antibióticos recibidos, duración de
tratamiento o días acumulados de antibióticos. |
Tarai B y otros. 2019 |
Analítico
prospectivo |
969 muestras de LCR de pacientes con síntomas del
SNC. 588 masculinos (60,7%) y 381 femeninos (39,3%) 157 en edad pediátrica |
FilmArray Vs Cultivo y PCR |
El FilmArray da una
mayor identificación del agente etiológico, en comparación con la coloración
de gran, cultivo o prueba de antígenos |
Resultados
La ME es el
síndrome infeccioso más importante del SNC en cualquier grupo de edad (26), se presenta cuando la
virulencia de un patógeno supera los mecanismos de defensa del hospedero (27,28), generando una
inflamación meníngea por la respuesta del sistema inmunológico del huésped ante
la presencia del patógeno en el espacio subaracnoideo (1,27). Múltiples patógenos
tienen el potencial de desarrollar meningitis (Tabla 2) (29), pero por causas aún no
establecidas, no lo hacen; los más comunes se podrían clasificar de acuerdo a
grupos etarios (Tabla 3) (1,29,30). El compromiso
parenquimatoso adyacente a las meninges definirá la presencia de
meningoencefalitis (encéfalo), meningoencefalomielitis
(encéfalo y médula), meningomielorradiculitis (encéfalo,
médula y raíces nerviosas) (31).
Tabla 2. Microorganismos
potenciales productores de meningitis
Bacterias comunes |
Haemophilus
influenzae Streptococcus
pneumoniae Neisseria
meningitidis Staphylococcus cuagulasa negativo Staphylococcus
aureus Escherichia
coli Listeria
monocytogenes Otras
bacterias: Micobacterias atípicas Bartonella henselae Borrelia spp Brucella spp Leptospira spp Mycobacterium
tuberculosis Nocardia spp Treponema pallidum Rickettsias: Anaplasma phagocytophila Coxiella burnetii Ehrlichia chaffeensis Rickettsia rickettsii (fiebre de las montañas rocosas) Rickettsia prowazekii (tifus epidémico) Mycoplasma: Mycoplasma hominis Mycoplasma
pneumoniae Chlamydias: Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Ureaplasma: Ureaplasma urealyticum |
Virus |
Adenovirus
(1,2,3,5,6,7,12,14,32) Arbovirus Coronavirus Citomegalovirus Enterovirus
(echovirus, coxsackievirus
A y B, poliovirus, enterovirus) Epstein-Barr Herpes
simple tipo 1 y 2 Herpes virus
humano tipo 6 y 7 Influenza A
y B Parechovirus Parainfluenza Parvovirus B19 Rinovirus Rotavirus Rubeola Sarampión Varicela-Zoster Viruela Virus de
inmunodeficiencia humana (HIV-1 y 2) |
Hongos |
Blastomyces dermatitidis Candida spp. Coccidioides immitis Cryptococcus
neoformans Histoplasma
capsulatum Otros: Acremonium spp., Alternaria spp., Aspergillus spp., Blastoschizomyces capitatus,
Cephalosporium spp., Cladosporium trichoides, Drechslera hawaiiensis, Fusarium spp., Paecilomyces spp.,
Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei,
Feohifomicosis, Pseudallescheria
boydii, Sporothrix schenckii, Trichosporon beigelii, Ustilago spp., Zygomycetes. |
Parásitos |
Trematodos: Paragonimus westermani, schistosomiasis, fascioliasis Áscaris: Angiostrongylus cantonensis, Gnathostoma spinigerum, Baylisascaris procyonis,
Strongyloides stercoralis, Trichinella spiralis, Toxocara canis Cestodos: Cisticercosis Protozoos y
amebas de vida libre: Acanthamoeba Naegleria fowleri Toxoplasma gondii |
Adaptado de Oordt Speets
et al, 2018 (29)
Tabla
3. Microorganismos más comunes en causar meningitis pediátrica,
clasificación por edad
Edad |
Microrganismos |
< 1 mes |
Streptococcus
del grupo B, E. coli, L. monocytogenes |
1-3 meses |
Grupo del
1er mes más, S. pneumoniae, N. meningitidis, H.
influenzae |
3-6 meses (Sin vacunación) |
S. pneumoniae, N. meningitidis,
H. influenzae |
7 meses-5 años (sin vacunación) |
S. pneumoniae (serotipos
no vacuna antineumocócica conjungada), N. meningitidis.
H. influenzae |
>5 años |
S. pneumoniae, N. meningitidis,
H. influenzae |
Adaptado
de Feigin cap 31 2018 (27)
El diagnóstico inicia desde el reconocimiento de sus
manifestaciones clínicas y estas dependerán del tiempo de evolución, respuesta
del huésped a la infección y la edad del paciente (32,33).
La
meningitis aguda puede tener un curso fulminante con clínica de sepsis y edema
cerebral, desarrollado en pocas horas; o agudo con presentación progresiva
durante uno a cuatro días, pudiendo estar precedida por una enfermedad febril (34,35). Un 30% de los
pacientes presentan la triada clásica de fiebre, vómitos y rigidez de nuca (36,37). Las manifestaciones
más comunes constan de fiebre, irritabilidad, anorexia, cefalea, confusión,
dolor a cualquier nivel de la columna vertebral, taquicardia y taquipnea (4,36,37); la apariencia general
se muestran incómodos, irritables, con rechazo al líquido o a la comida (6,37,38). Los hallazgos
neurológicos pueden ser muy variables desde irritable, letárgico, somnoliento,
convulsiones, lesiones focales y pudiendo llegar hasta el coma (4,11,12,18,39). Adicionalmente, en el
examen físico se puede encontrar fontanela abultada como en lactantes y a
partir de los 18 meses signos clínicos como signo de Kernig, signo de
Brudzinski (6,37,38). Esta clínica suele ir
precedida de síntomas de infección de las vías respiratorias superiores,
gastrointestinales o erupción cutánea y conjuntivitis en los casos de virus (4,40). Sin embargo, por su
inespecificidad clínica, no existe ningún signo clínico patognomónico (34,37).
El
LCR tomado por punción lumbar, es una muestra esencial para la confirmación del
diagnóstico y establecer el agente causal. El estudio debe incluir recuento
celular y diferencial, concentración de glucosa, proteínas y lactato, tinción
de Gram, cultivo y estudios adicionales específicos de acuerdo a la sospecha
diagnóstica como PCR (39). La presencia de
pleocitosis, encaminan a inflamación meníngea; si se asocia a neutrófilos
indican origen bacteriano o su asociación a linfocitos sugieren infección viral
o tuberculosis; no obstante, el 1 al 2% de los pacientes con meningitis
bacteriana, presentan LCR normal (4,26,38).
La
glucosa en LCR es aproximadamente 2/3 de la concentración del plasma (40-80
mg/dl); cuando se encuentra disminuida (< 40 mg/dl) y/o la relación
LCR/suero es baja (<0,36), sugieren de compromiso infeccioso bacteriano (1). Los niveles de
proteínas en LCR normales se hallan debajo de 0,4 g/l, valores mayores sugieren
ME (26). El nivel de lactato en
LCR, es una prueba con buen rendimiento diagnóstico, principalmente en aquellos
que no han recibido tratamiento antibiótico (26,41). Ninguno de las
características mencionadas solas o en conjunto, son confirmatorios de
meningitis. En la tabla 4 se resumen las características del LCR según cada
agente etiológico (Tabla 4).
Tabla
4. Características
típicas del LCR según los tipos de agentes etiológicos
Tipo
de infección |
Presión
de apertura (cm H2O) |
Apariencia |
Celularidad
(cel/µl) Neutrófilos |
Proteína
(mg/dl) |
Glucosa
(mg/dl) |
Relación
glucosa plasma/LCR |
Normal |
8-20 |
claro |
<6 Ninguno |
20-40 |
40-80 |
>0,66 |
Bacteriana |
>20 |
Turbio/purulento |
>1.000 85%-90% |
100-1000 |
<40 |
Muy bajo |
Viral |
N/E |
Claro |
<1.000 20%-50% |
40-100 |
N |
N/bajo |
Fúngica |
E |
N/opaco |
<500 10%-20% |
>100-200 |
<40 |
Bajo |
Tuberculosa |
E |
N/opaco |
<300 10%-20% |
>100-300 |
<40 |
Muy bajo |
cel:
células, N: normal, E:
Elevado. Modificado de Swanson D 2016 (1).
La tinción de Gram y en algunos casos coloración de
Wright, son útiles para la detección de bacterias y hongos de forma rápida con
una sensibilidad entre 50% al 99%, el problema, es que esta prueba está sujeta
a la experticia del examinador y al uso previo de antibióticos; una tinción de
Gram con resultado negativo, no excluye el diagnóstico (4,26). El cultivo de LCR se
considera el “Gold estándar” para ME bacteriana, ya que puede detectar los
casos entre un 60% y un 90%, si la muestra es tomada de forma adecuada y previa a exposición
de antibióticos; cuando la muestra es tomada luego de inicio de antibióticos,
puede disminuir entre un 10% y un 20% la sensibilidad del resultado (4,26,38). La prueba de
aglutinación en látex de LCR, es una técnica de detección indirecta de los
anticuerpos generados frente a un microorganismo, puede usarse para una
determinación rápida del patógeno causal, con una sensibilidad hasta el 100%
pero esta disminuye con el uso previo de antibióticos; además, con una
desventaja ya que depende del sistema inmunológico del hospedero, cantidad de
anticuerpos generados, limitando su valor diagnóstico al ser comparada con
otras pruebas (4,38,42,43).
La
reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del LCR, nucleótidos del ácido
desoxirribonucleico (ADN) de bacterias, virus y hongos con alta sensibilidad,
es particularmente valiosa para el diagnóstico etiológico en pacientes que
recibieron antibiótico previo a la punción lumbar y en meningitis viral (44). La prueba consta de 3
pasos: extracción y purificación de los ácidos nucleicos, amplificación del
segmento seleccionado y por último se detectan los fragmentos amplificados,
conociendo los resultados en un promedio de 24 horas, con la limitación que se
debe realizar una para cada patógeno que se sospeche; Además, esta técnica solo
detecta el ADN y no realizar aislamiento del patógeno. por ende, no detecta
susceptibilidad a antimicrobiano, ni subtipificación (4,26,38,44). Adicionalmente, se
encuentra la PCR en tiempo real, en la cual los procesos de amplificación y
detección se producen de manera simultánea en el mismo vial cerrado, sin
necesidad de ninguna acción posterior, mejorando el tiempo de entrega de
resultados hasta una hora (21,44,45). Asimismo, tiene la
ventaja de no ser afectada cuando se almacena en congelación o el uso previo de
antibióticos, en este momento la PCR se considera un complemento para el
cultivo antibióticos (4,38,42,43).
Estudios
serológicos adicionales como Proteína C reactiva sérica, el cual es un marcador
de inflamación no es específica de meningitis, la procalcitonina sérica >0,5
ng/ml es útil para hacer diagnóstico de infección bacteriana, cuando ambas
pruebas están elevadas se asocia fuertemente a un agente etiológico bacteriano (4,41). Los hemocultivos
ayudan para el rendimiento de identificación del germen causal siendo positivos
entre un 50%-80%, con el inconveniente que el crecimiento bacteriano se
encuentra disminuido cuando son tomados posterior al inicio del tratamiento
antibiótico (38,41).
Las
imágenes cerebrales no son obligatorias para el diagnóstico en la meningitis,
ya que la realización de neuroimágenes antes de la punción lumbar se asocia con
retrasos en el inicio de terapia antibiótica, lo que conlleva a un aumento de
la mortalidad. Solo se recomienda realizar neuroimagen previa a la punción
lumbar cuando hay estado de coma, cambios neurológicos focales, historia de
hidrocefalia, trauma o cirugía craneal reciente, papiledema (4,46,47).
El
panel FilmArray ME: es una prueba de detección
molecular rápida y simultánea de los agentes más comunes causantes de
meningitis adquirida en la comunidad (9). En octubre del 2015,
la FDA autorizó su uso (48), convirtiéndose en el
primer método cuantitativo de diagnóstico molecular rápido, capaz de analizar
de forma simultánea los 14 patógenos más comunes en meningitis, utilizando una
única y mínima cantidad de LCR (aproximadamente 200 microlitros), este sistema
logra la amplificación, detección y el análisis de la muestra en un sistema
cerrado, simple que requiere únicamente 2 minutos de manipulación y tiene un
tiempo para presentación del resultado de aproximadamente 1 hora siendo un
tiempo menor al comparar con el cultivo
de LCR que requiere entre 48-72 horas para su reporte, mostrando una reducción
de los costos de la atención médica relacionados con la estancia hospitalaria,
terapia antibiótica prolongada y procedimientos de investigación adicionales (9,11,20,25,48). Estudios muestran una
sensibilidad y especificidad mayores del 90% (49,50). Tiene como ventajas no
verse afectado por uso previo de antibióticos, no requiere microorganismos
vivos, utiliza poca cantidad de LCR, el tiempo de aparición de resultados es
corto y además buena sensibilidad y especificidad para el grupo de
microorganismos que estudia (Tabla 5).
Tabla 5. Microorganismos detectados por el FilmArray
Bacterias |
Virus |
Hongos |
Escherichia coli K1 Haemophilus influenzae Listeria monocytogenes Neisseria meningitidis
(cepas capsuladas) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae |
Citomegalovirus Herpes simplex virus 1 Herpes simplex virus 2 Human herpesvirus 6 Enterovirus Human parechovirus y Varicella zoster virus |
Cryptococcus gattii/neoformans |
Tomado de Messacar et al., 2017 (10)
Pocos estudios se han realizado donde se dilucide la
verdadera utilidad del panel FilmArray ME en la edad
pediátrica, se pueden encontrar estudios comparando métodos convencionales Vs FilmArray del panel respiratorio, el cual ha tenido mayor
uso. Un estudio publicado en 2019, evaluaron en una unidad de cuidados
intensivos de adultos, el impacto clínico del panel FilmArray
ME en el diagnóstico de infecciones del sistema nervioso central y fue
comparado con las técnicas microbiológicas convencionales en 21 pacientes con
una edad media de 58 años. Concluyeron que el FilmArray
ME realizó un diagnóstico etiológico más precoz que el cultivo convencional con
una mayor sensibilidad, permitiendo realizar un tratamiento antimicrobiano
dirigido (24).
El
FilmArray ME en pediatría, aunque no reemplaza el
cultivo de LCR, es un importante complemento, por su rapidez y múltiples
microorganismos estudiados. Como es el propósito inicial de esta revisión, es
manifiesto que la evidencia científica donde comparan métodos diagnósticos en
ME con el FilmArray en la edad pediátrica, no está
puesta a la luz; a continuación, se mencionará los puntos críticos de esta
revisión, encontrados en los 8 artículos seleccionados:
Carrasco,
F. et al., Tomaron 66 pacientes con meningitis aséptica, en donde compararon
dos grupos, uno se le realizó diagnóstico por PCR para enterovirus y otro sin
PCR, reportando uso de antibiótico, tiempo de administración y días de
hospitalización. En ese sentido el grupo diagnósticado
por PCR, recibió al inicio menos tratamiento antibiótico (reducción del 16,2%
Vs 41,4% p=0,029) y además aquellos que alcanzaron a recibirlos también se les
pudo reducir el tiempo de uso de antibióticos (0,54 días Vs 2 días p=0,014). En
cuanto a la estancia hospitalaria se reportó una disminución en días (3,57 días
Vs 4,2 p=0,376) que fue estadísticamente significativo (51). Por otro lado, Alonso
N. et al., analizaron 67 pacientes con sospecha de meningitis viral, un grupo
fue diagnosticado con técnicas moleculares convencionales y el otro grupo con
PCR en tiempo real. El análisis comparativo de los dos grupos encontró una
disminución en el tiempo de duración hospitalaria (48 h vs 40,5h; PAG= 0,039),
una tendencia en disminución en el uso de antibioterapia (4,7 días Vs 1 día),
aunque sin diferencia estadística y una disminución en el gasto por paciente
hospitalizado (779,77€ vs. 656,05€, p<0,05) (52). En otro trabajo, Conca
N. et al. tomaron 19 pacientes en edad pediátrica, con sospecha de meningitis y
LCR alterado, reportaron que los métodos moleculares, mejoraba el rendimiento
para la detección de los microorganismos causantes (10% vs 37%) (53).
Por
otro lado, varios trabajos realizaron la comparación entre los métodos de
diagnóstico convencionales y el FilmArray, en ese
sentido Leber A. et al., en una muestra de 1.560
pacientes, donde el 41% eran pacientes pediátricos, identificaron en un 8,7% de
los pacientes el agente causal por el método molecular y solo el 6,5% por los
métodos convencionales. Lo más importante es que el FilmArray
logró identificar el 99,8% de los patógenos identificados por métodos
convencionales (11). En un estudio con
menos pacientes (38 adultos y 10 niños) Wootton S.
et. al. describieron que en el 22,9% de los pacientes se identificó el agente
causal por FilmArray pero no
por el método convencional. Igualmente se identificó en un 15,2%
microorganismos no incluidos en el panel FilmArray,
que sí lograron identificarse por métodos convencionales. En este sentido los
autores resaltaron que el panel FilmArray debe ser un
complemento ya que no diagnostica la totalidad de gérmenes causantes de
meningitis (49).
Tarai B y Das P., analizaron 969 muestras de LCR,
donde el 16,2% de los pacientes eran menores de 17 años. Se identificaron 101
gérmenes por FilmArray ME, para una tasa de
positividad global del 10,4%. El panel logró la identificación de más casos,
para Streptococcus pneumoniae de los 26 identificados por FilmArray
solo uno presentó cultivo y antígeno positivo, para el caso de Cryptococcus neoformans fueron 7 casos positivos por el panel, 4
presentaron el antígeno positivo y solo en uno se encontró Gram y cultivo
positivos. Este estudio encontró que un 55% de las detecciones fueron virus, en
donde el Enterovirus fue prevalente en la edad pediátrica (50). En otro estudio Messacar K et. al., tomaron 138
muestras de niños con sospecha de infección de sistema nervioso central,
compararon FilmArray con métodos de diagnóstico
convencional, encontrando una concordancia del 96%, 6 muestras tuvieron
resultados discrepantes, 4 muestras fueron falsamente negativas por el FilmArray y 2 muestras positivas (una para enterovirus y
otra para Herpes simple humano) por el FilmArray
fueron negativas por las pruebas clínicas. Lo interesante, es que en este
trabajo el tiempo promedio de diagnóstico con FilmArray
fue de 3 horas, mientras con métodos convencionales el promedio fue de 13,3
horas (IC: 95%: 10,7-16) (10). Por último, Bårnes GK et al., estudiaron 218 muestras de pacientes con
sospecha de meningitis (83% menores de 16 años), con él FilmArray
detectaron 20 patógenos (9,2%), mientras con los métodos convencionales solo 5
patógenos (2,3%). En este trabajo, respecto al número de pacientes que
recibieron antibióticos, tiempo de duración del tratamiento, días acumulados y
duración de la estancia hospitalaria, no encontraron diferencia asociada a una
mala comunicación entre el laboratorio y médico tratante, comportándose como
una limitación que podría alterar los resultados (54).
Discusión
Los
avances científicos en el desarrollo de mejores métodos diagnósticos inducen en
un mejor desempeño, reduciendo el riesgo en el retraso en el diagnóstico (54,55). En la ME, es
primordial esclarecer e identificar el agente causal. La meningitis aséptica ha recobrado
importancia, por la disminución de la incidencia de meningitis bacteriana
debido al implemento de vacunación (9,12,39). Las meningitis por
virus suelen ser autolimitadas y con buen pronóstico, no siempre requieren
tratamiento farmacológico exceptuando la meningoencefalitis por Herpes Virus
Tipo 1 y 2 donde su identificación genera gran impacto en el ámbito
hospitalario incluyendo tratamiento dirigido como en sus secuelas y pronóstico
de la enfermedad; mientras que las meningitis bacterianas requieren
indispensablemente el tratamiento antibiótico, Por esta razón, los pacientes
sospechosos suelen ser hospitalizados con la administración de antibióticos de
forma empírica (8,22,54). Según la OMS, más de
la mitad de las meningitis bacterianas no tratadas tienen un desenlace fatal
para el paciente (12).
En
ese sentido, el diagnóstico microbiológico es vital para el manejo de estos
pacientes. Actualmente, existen diferentes herramientas moleculares que pueden
llevar a un diagnóstico etiológico con mayor rapidez (56,57). Dentro de este grupo
se encuentra el Panel FilmArray (54,58). En la literatura
actual, el método diagnóstico molecular PCR y Film array en ME en pediatría es
abundante, pero al momento de relacionarlo con su impacto en el uso de
antibióticos, tiempo de hospitalización y secuelas se reduce de forma
exponencial. Por esta razón, no hay uniformidad en los estudios y al realizar
comparaciones de variables se podría incidir en un sesgo sistemático.
Se
encontraron 2 estudios que realizaron el diagnóstico de meningitis por PCR
específica para enterovirus en comparación con métodos convencionales, hay una
disminución en uso de antibiótico, disminución tiempo antibiótico administrado
y disminución en la estancia hospitalaria, adicionalmente uno de ellos
evidencia una reducción de los gastos hospitalarios por paciente (51,52). Así mismo, algunos
trabajos destacan que, al adicionar los estudios de biología molecular a los
métodos microbiológicos convencionales, aumenta el diagnóstico etiológico
llevando esto a una terapia dirigida, mejor desenlace y a la disminución de
tiempo de tratamiento antibiótico empírico (53).
Los
artículos que comparan el FilmArray con métodos
convencionales, como gran, cultivo y detección de antígenos, evidencian
claramente que se puede incrementar la detección del agente etiológico causal
de meningitis con una especificidad y sensibilidad cerca del 99% (10,11,49,50), dejando claro que solo
en el caso de aquellos agentes causales que se encuentran incluidos en esta
prueba. Además, el tiempo que transcurre entre la toma de la muestra y el
diagnóstico se ve reducido con el uso del FilmArray,
puesto que se reporta una media de 3 horas en el diagnóstico con este método,
contra una media de 13,3 horas por métodos microbiológicos convencionales (10). Lo que podría generar
importancia al momento de encontrarse el agente microbiológico causal, pudiendo
dirigir la terapia.
Pocos
estudios reportan, el impacto que los métodos moleculares frente al manejo de
los pacientes, sin embargo, está claramente demostrado que los patógenos
incluidos en el FilmArray representan el 75% de los
agentes causales de ME en pediatría, y que este método puede diagnosticar el
97% con una alta precisión. Demostrando así, que se reduce el tiempo de uso de
antibiótico de forma empírica, los días de hospitalización y los ingresos
hospitalarios innecesarios, y que a su vez tienen un gran impacto en la
reducción de costos económicos en atención (59). Sin embargo, de los
estudios encontraron sólo Carrasco, F. et al. evaluaron de forma directa estas
variables, lo que podría tener evidencia deficiente para generar una
recomendación contundente sobre el La utilidad del FilmArray
como método diagnóstico de la meningitis en pediatría.
En
conclusión, el panel FilmArray ME es un importante
método diagnóstico en ME en la edad pediátrica, por sus requerimientos de poca
cantidad de LCR, asociado a corto tiempo diagnóstico con una muy buena
sensibilidad y especificidad, pudiendo superar la tasa de positividad a los
métodos convencionales para los gérmenes más comunes. Así mismo, mejor aserción
en un diagnóstico óptimo y oportuno en esta patología que genera gran impacto
en sus secuelas. En poblaciones especiales como son pacientes
inmunocomprometidos, con alteraciones estructurales del sistema nervioso
central que presentan una epidemiología diferente, como Staphylococcus
aureus, Klebsiella pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis y Plasmodium spp. no se debe realizar ya que estos
gérmenes no están incluidos en el panel. Sin embargo, es necesario aumentar la
evidencia del impacto de estos métodos diagnósticos en el manejo de meningitis
en la edad pediátrica.
Conflicto
de Relaciones y Actividades
Los autores declaran no presentar conflictos de relaciones y
actividades.
Financiamiento
Los autores
declaran no haber recibido financiamiento para la realización del estudio, el
mismo fue autofinanciado por los autores.
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Contribución
de los Autores
PRCA y GODM: conceptualización,
metodología, investigación, Redacción-Preparación del Borrador Original. VPJA: conceptualización, metodología,
Validación, investigación, redacción-revisión y edición.
©2021. Los Autores. Kasmera. Publicación del Departamento de Enfermedades
Infecciosas y Tropicales de la Facultad de Medicina. Universidad del Zulia.
Maracaibo-Venezuela. Este es un artículo de acceso abierto
distribuido bajo los términos de la licencia Creative
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