Revisión Sistemática
Virología
Kasmera 49(Supl-1):e49S136099,
2021
P-ISSN
0075-5222 E-ISSN 2477-9628
https://doi.org/10.5281/zenodo.5575069
Prevalencia
e inmunopatogénesis de la infección por el virus Epstein Barr: una
actualización
Prevalence
and immunopathogenesis of Epstein Barr virus infection: an update
Valero-Cedeño Nereida Josefina (Autora de correspondencia). https://orcid.org/0000-0003-3496-8848.
Universidad Estatal del Sur de Manabí. Facultad de Ciencias de la Salud.
Carrera de Laboratorio Clínico. Cátedra de Inmunología. Jipijapa-Manabí.
Ecuador. Dirección Postal: Universidad Estatal del Sur de Manabí. Facultad de
Ciencias de la Salud. Km 1 1/2 Vía Jipijapa-Noboa. Campus Los Ángeles.
Jipijapa-Manabí. Ecuador. E-mail: nereida.valero@unesum.edu.ec
Fuentes-Parrales Jocelyne Elizabeth. https://orcid.org/0000-0003-1027-6062.
Universidad Estatal del Sur de Manabí. Facultad de Ciencias de la Salud.
Carrera de Laboratorio Clínico. Jipijapa-Manabí. Ecuador. E-mail: fuentesjocelyne0298@unesum.edu.ec
Zambrano-Calderón Stiven Andrés. https://orcid.org/0000-0002-5751-6441.
Universidad Estatal del Sur de Manabí. Facultad de Ciencias de la Salud.
Carrera de Laboratorio Clínico. Jipijapa-Manabí. Ecuador. E-mail: zambrano-stiven4207@unesum.edu.ec
Razo-Romero Miriam Patricia. https://orcid.org/0000-0002-2791-5150.
Universidad Técnica de Ambato. Facultad de Ciencias de la Salud. Carrera de
Laboratorio Clínico. Ambato-Tungurahua. Ecuador. E-mail: mp.razo@uta.edu.ec
Resumen
Palabras claves: Epstein Barr,
prevalencia, cáncer, mononucleosis infecciosa.
Abstract
The Epstein Barr virus (EBV) is a ubiquitous
pathogen that has infected and remains in more than 90% of the adult
population, in infectious particles in tissue cells, the virus establishes a
latent infection for life, it is one of the most common viruses common in
humans, it has also been linked to a large number of diseases, among which
certain tumors and cancers of different types stand out. The objective of the
research was to analyze the prevalence and scientific bases of the
immunopathogenesis of Epstein Barr virus infection. A documentary research was
carried out, through the bibliographic search of articles published in the last
5 years in English and Spanish, in databases and scientific search engines such
as PubMed, Elsevier, Scielo, Redalyc, Google Academic and DOAJ. EBV infection
infects 90% of the population, is transmitted mainly through saliva, affects
children and adolescents, predominantly males. The history of EBV infection has
been associated with oncogenic capacity and given its cosmopolitan extension,
the need to investigate it is evident, especially when there is still no
specific treatment or vaccine for its prophylaxis.
Keywords: Epstein Barr,
prevalence, cancer, infectious mononucleosis.
Recibido: 17/10/2020 | Aceptado: 16/04/2021 | Publicado: 18/10/2021
Como Citar: Valero-Cedeño NJ, Fuentes-Parrales
JE, Zambrano-Calderón SA, Razo-Romero MP. Prevalencia e inmunopatogénesis de la
infección por el virus Epstein Barr: una actualización. Kasmera.
2021;49(Supl-1):e49S136099. doi: 10.5281/zenodo.5575069
Introducción
El virus Epstein Barr (VEB), conocido como el virus herpes
humano 4, de la familia Herpesviridae, más habitual en los seres
humanos, causante de la mononucleosis infecciosa, la cual puede desarrollarse
como infección asintomática y persistente.
El VEB se puede asociar, además, al desarrollo de linfoma de Burkitt, y
otras enfermedades oncogénicas (1).
Según la Agencia Internacional para la Investigación en
Cáncer (IARC, por sus siglas en inglés), el VEB se clasifica como un
carcinógeno del grupo 1 asociado con tumores como el Linfoma de Burkitt,
Linfoma de Hodgkin, no Hodgkin y el carcinoma nasofaríngeo (2,3). Aún no está totalmente dilucidada la
etiopatogenia del VEB para el desarrollo de neoplasias malignas (4). En la actualidad no hay un
tratamiento específico para el VEB; sin embargo, se pueden tomar algunas
medidas para disminuir los síntomas, tampoco existen vacunas antivirales (5).
La infección por el VEB en los niños generalmente no causa
síntomas, o los síntomas no se distinguen de los de otras enfermedades leves y
breves de la niñez. Las personas que presentan síntomas de una infección por el
VEB, por lo general los adolescentes o los adultos, se mejoran en dos a cuatro
semanas. Sin embargo, algunas personas pueden sentirse fatigadas durante varias
semanas o incluso meses (6). Se
estima que alrededor del 95% de los adultos con edades comprendidas entre los
18 y 40 años han sido afectados, la infección es más prevalente y ocurre a
edades más tempranas en un rango de 3 a 16 años, no obstante, este virus puede
afectar a cualquier individuo con independencia de su edad (7).
La propagación
generalmente se manifiesta por medio de la saliva siendo la principal vía de
contagio; sin embargo, estos virus también se pueden propagar mediante la
sangre y el semen, durante el contacto sexual, transfusiones de sangre y los
trasplantes de órganos; al usar objetos, como un cepillo de dientes o un vaso
para beber que una persona infectada haya utilizado recientemente (8-10). Es
por ello, que en la presente investigación documental se plantea el objetivo de
analizar la prevalencia y las bases de la inmunopatogénesis de la infección por
el virus Epstein Barr, así mismo identificar causas principales que inciden en
la propagación y diferentes afectaciones causadas por este virus a nivel
mundial.
Métodos
El diseño del estudio es documental con nivel explicativo. La investigación se realizó mediante la búsqueda de información bibliográfica y la selección de artículos publicados en revistas indexadas en bases de datos científicas y disponibles en buscadores como: PubMed, Elsevier, Scielo, Redalyc, Google Académico, Microsoft Academic, Dialnet y DOAJ. Se utilizaron términos MESH como: “Epstein Barr”, “Prevalencia”, “Cáncer”, “Mononucleosis infecciosa”, dando como prioridad a los datos que contenían formato completo. Se incluyeron artículos en inglés y español publicado a partir del año 2015, con información vinculada a las infecciones toxoplasmosis, sífilis, citomegalovirus, rubeola, herpes simple, VIH y B19V en embarazadas. Se descartó todo artículo publicado años anteriores a 2015 y con información insuficiente sobre el tema, según el siguiente esquema de selección (Figura 1):
Figura 1. Esquema de búsqueda y selección de fuentes bibliográficas
Resultados
La revisión sistemática de las principales causas que
inciden en la propagación del VEB evidencia que el 90% o más de los afectados
sufren de fatiga, fiebre e inflamación en garganta como principales signos y
síntomas en casos confirmados. En menor proporción se observa
hepato-esplenomegalia, adenopatías y erupción cutánea o exantema. El cuadro
clínico de la infección por el VEB puede
variar desde pacientes mayoritariamente asintomáticos hasta un cuadro clínico
dramático, en los niños o adolescentes puede presentarse como una faringitis
con o sin tonsilitis (17); el
riesgo de síntomas graves puede variar dependiendo de la edad del paciente se
puede decir que uno de los cuadros clínicos que causa la infección por VEB es
la mononucleosis infecciosa y haberla padecido aumenta 3 veces la probabilidad
de padecer Linfoma de Hodgkin (18).
La infección por VEB en humanos generalmente ocurre a
través del contacto con secreciones orales. El virus se replica en las células de
la orofaringe y casi todos los pacientes seropositivos presentan activamente
virus en su saliva. Aunque los estudios anteriores indicaron que el virus se
replicaba en las células epiteliales de la orofaringe y los investigadores
afirmaron que las células B se infectaron posteriormente después del contacto
con estas células, otros estudios sugieren que las células B en la orofaringe
podrían ser el sitio principal de infección (11-18). En evidencia, es posible que los
sacos periodontales sean un lugar apropiado para que la coexistencia de algunos
virus y bacterias, se convierta en un factor adicional que facilita la
exacerbación de la enfermedad. También es evidente la presencia de VEB en las
secreciones de cuello uterino, semen y mucosa genital. Todos los herpesvirus
después de la infección primaria, persisten en diferentes partes del cuerpo
humano debido a su forma latente de infección, pero en algunas circunstancias
como la depresión de la respuesta inmunológica, stress y/o otras enfermedades,
el virus latente puede ser reactivado (19-24) (Tabla 1).
Tabla 1. Causas que inciden en la propagación y principales
signos y síntomas asociados a la infección confirmada por el Virus Epstein Barr
|
Signos y síntomas |
Frecuencia |
Transmisión |
Referencias |
|
Fatiga |
90% |
Se propaga por medio de la saliva, al besarse, al compartir bebidas y
alimentos, al compartir utensilios para comer o cepillos de dientes. Al tener
contacto con juguetes que tienen saliva de niños u otros fómites. |
|
|
Fiebre |
100% |
||
|
Inflamación de la garganta |
95% |
||
|
Inflamación de los ganglios
linfáticos del cuello |
28% |
||
|
Esplenomegalia |
36% |
||
|
Hepatomegalia |
20% |
(22) |
|
|
Rash o erupción cutánea |
5% |
Se han descrito diferentes mecanismos para explicar la
inmunopatogénesis de la infección causada por el VEB. El VEB infecta a las
células B, células epiteliales, células asesinas naturales (NK), células
asesinas naturales T (NK / T), macrófagos, monocitos y miocitos, como es
característico de todo herpesvirus el VEB es capaz de realizar muchos programas
diferentes de expresión génica, que están ampliamente categorizados dentro de
los genes de una fase lítica y genes de una fase latente. El genoma del VEB puede
codificar alrededor de 100 proteínas virales, incluidos factores de transición,
factores de replicación y proteínas estructurales. La expresión de las
proteínas que codifican el VEB varía según el tipo, la diferenciación y el
estado de activación de la célula diana (25). De
casi 100 genes expresados durante la replicación, solo 10 se expresan en la
fase 2 de infección latente y estos incluyen 6 antígenos nucleares (EBNA 1,
EBNA 2, EBNA 3a, EBNA 3b, EBNA 3c y proteína líder EBNA / EBNA LP), proteínas
de membrana latente (LMP 1, LMP 2a y LMP 2b), dos moléculas de ARN no
codificantes (EBER 1 y EBER 2) y transcripciones de la región BamH1-A
(transcripciones BART). LMP
1 es la oncoproteína VEB más grande y es vital para la proliferación y el
mantenimiento de las células B inducidas por VEB in vitro. Funcionalmente, LMP
1 actúa simulando CD40 e induciendo signos celulares, que son críticos para la
transformación de las células B. El potencial oncogénico de LMP se relaciona
últimamente con su capacidad de reclutar genes celulares, lo que da como
resultado una activación que constituye la sobrerregulación de factores
nucleares y moléculas de adhesión, la producción de citocinas y la
proliferación de células B (26-30).
LPM 2 mantiene y previene la reactivación del VEB en las células infectadas en
fase latente en la médula ósea. Aunque se pensó que la fase de latencia estaría
mediada por los genes latentes antes mencionados, las células B expuestas a un
virus que carece de BALF 1 y BHRF 1 mueren por apoptosis inmediatamente después
de la infección. Por tanto, el concepto de genes latentes, o genes virales con
función dual tanto líticos como latentes, podría extenderse a estos dos
homólogos virales de Bcl-2. El
GCM proporcionó la primera y, hasta la fecha, única explicación del origen de
los linfomas asociados al VEB y la razón por la que expresan patrones
restringidos de proteínas latentes. El modelo predijo que la enfermedad de
Hodgkin surge de una célula B GC infectada con VEB y el linfoma de Burkitt
(programa exclusivo de EBNA1) de una célula B de memoria. Sin embargo, los
análisis bioinformáticos y genómicos recientes indican un origen GC también
para BL (31-34). Se
han descrito diferentes mecanismos que se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2. Mecanismos de apego viral en la inmunopatogénesis y capacidad oncogénica
|
Proteína/ gen |
Papel en la entrada de virus |
Referencias |
|
Gp350/ BLLF1 |
Adherencia al receptor de células B CR2/ CD21 |
|
|
gH/BXLF2 |
Fusión; adherencia al receptor /
correceptor epitelial |
(27) |
|
gL/BKRF2 |
Chaperón para Gh |
(28) |
|
gp42/ BZLF2 |
Fusión; interacción con el correceptor de
HLA de clase II de células B |
(29) |
|
gB/BALF4 |
Fusión |
(30) |
|
gN/BLRF1 |
Codependiente con IgM para la expresión; posiblemente
involucrado en eventos posteriores a la fusión |
|
|
BMRF2 |
Unir integrinas; importante para la infección de células epiteliales |
Discusión
Los estudios describen que la
propagación del VEB sigue siendo un importante problema de salud pública a
nivel mundial, en especial en los países en desarrollo. Desde su primer
hallazgo en 1964 se describe al VEB, a partir de más de 100 agentes infecciosos
pertenecientes a la familia Herpesviridae, que se clasifican en alfa,
beta y gamma-herpesviridae, la última
subfamilia incluye el herpesvirus humano tipo 4 o VEB, encontrado en células de
tejidos con cáncer linfático recientemente descubierto (35,36).
El VEB, es uno de los ocho herpesvirus humanos conocidos en
la actualidad, múltiples investigaciones afirman que al igual que los de otros
virus herpes, los viriones del VEB tienen un genoma de ADN lineal bicatenario
rodeado por una cápside proteica. Se cree que la infección inicial ocurre en el
compartimento oral. El VEB se une a las células B mediante la unión de la
proteína gp350 viral a CD21 en las células B (37-39). Los hallazgos
encontrados informan que la vía de transmisión más frecuente se basa al
contacto de secreciones orales (saliva) (40), y la menos
frecuente por contacto con la sangre, el VEB afecta a niños y adultos de
diferentes edades, inclusive el virus no sobrevive mucho tiempo fuera de las
secreciones orales (41). Datos similares se han encontrado en
estudios similares donde detectaron a niños de 0 a 15 años positivos para VEB,
con información de datos epidemiológicos, clínicos-analíticos y manifestaciones
clínicas; se obtuvieron 103 muestras de niños, un 47% fueron varones y un 56%
mujeres, las manifestaciones más frecuentes fueron fiebre 65%, adenopatías 60%,
amigdalitis exudativa 54%, astenia 24%, exantema 24%, esplenomegalia 20%. Otros
estudios indican que el VEB puede propagarse al usar objetos, como un cepillo
de dientes o un vaso para beber, que una persona infectada haya utilizado
recientemente (42-44).
Los resultados preliminares de portadores pediátricos
muestran que prevalece un patrón de contagio alto en los países
subdesarrollados a diferencia de los países desarrollados, por lo que el virus
se podría adquirir a edad temprana, no obstante, ésta podría variar
sustancialmente en todo el mundo, en el momento de la infección primaria y es
probable que la exposición al VEB se deba a factores socioeconómicos. Asimismo,
es muy probable que los niños pequeños adquieran una infección primaria por VEB
debido al contacto cercano que implica el intercambio de secreciones orales a
través de elementos compartidos como juguetes, biberones y utensilios. Existen
evidencias donde antes de los 10 años, la infección primaria suele ser
asintomática (45,46). En
adolescentes y adultos jóvenes, sin embargo, la infección primaria por EBV se
presenta con frecuencia como mononucleosis infecciosa (45-49).
Los mecanismos de apego viral utilizan el sistema inmune que
dispone de diferentes poblaciones celulares como son los linfocitos T y B,
macrófagos, células presentadoras de antígenos, células NK y entre otras,
siendo capaces de responder ante cualquier entrada de un agente extraño
superando diversas fases para ingresar por lo cual se iniciaron diferentes
tipos de mecanismos de defensa como son las barreras físicas, siendo la primera
barrera en el caso del VEB (50-52). Se caracteriza por el contacto de la
secreción, infectando las células epiteliales y después los linfocitos B,
siendo los responsables de la propagación del virus, la eliminación del virus
en la saliva se prolonga durante varios meses, además las células del epitelio
oral y los linfocitos B son los reservorios en la fase de latencia y tras su
reactivación pueden iniciar nuevamente a producir un contagio, en el VEB el
primer anticuerpo que se detecta es la IgM se puede llevar a cabo en un 90% de
los casos y desaparece este anticuerpo a las 2 o 6 semanas, los anticuerpos IgG
aparecen después de la infección aguda manteniéndose positiva durante toda la
vida (53,54).
Los estudios actuales forman parte del enlace viral con las
células B, existe la glicoproteína de recubrimiento viral, la glicoproteína
gp42, parte de un complejo trimolecular que incluye proteínas de fusión gp85/25
que se fijan a moléculas del antígeno leucocitario humano (MHC) de clase II (55). El
MHC de clase II sirve como cofactor para la infección de células B. Esta última
interacción hace que el inicio de una cascada de eventos catalíticos conduzca a
una fusión de la membrana viral y permita que el virus ingrese a la célula (56-58).
Las afecciones del VEB afecta a niños y a jóvenes adultos, en algunos casos
el virus afecta en una edad de 3 a 16 años infecta al 50% de los niños y en
otros reacciona un poco tardía extendiéndose a la adolescencia y la adultez,
aparece en los primeros 20 años alrededor de un 30 a 70 %, Estudios en
Latinoamérica sobre el VEB menciona que existe una seroprevalencia muy alta,
siendo los países como Chile un 76% de casos, Brasil un 80%, en Colombia se
generó un estudio que revelo 96 casos positivos al VEB con una prevalencia en
el sexo masculino entre 14 a 17 años, sin embargo el VEB se puede asociar a
diversas enfermedades desarrollando incluso el cáncer, existen factores de
riesgos que logran influir dentro del virus como el fumar, sobrepeso, factores
como la edad o antecedentes familiares (59,60).
Conclusiones
La infección por el virus Epstein Barr (VEB) o herpesvirus
4, induce una fuerte respuesta inmune, innata y adquirida la cual, aunque
incapaz de erradicar la infección, que se caracteriza por ser latente una vez
ocurrida la primoinfección, es generalmente efectiva en controlar la
replicación viral y prevenir reactivaciones. En esta infección viral la
respuesta inmune celular juega un papel clave en el control por los linfocitos
T CD8 restringidos por el complejo mayor de histocompatibilidad clase I que
reconocen péptidos virales sobre la superficie de células infectadas. Una de
las principales causas en la propagación a nivel mundial por medio de
secreciones orales, dada la afectación directa de las células de las glándulas
salivales, así mismo las células epiteliales y posteriormente los linfocitos B.
Con respecto a los mecanismos de inmunopatogénesis de la infección por el VEB,
la forma de transmisión tradicionalmente aceptada sostiene que se infectan
inicialmente las células epiteliales de la orofaringe y posteriormente pasa a
los linfocitos B del tejido linfoide adyacente. El receptor para el VEB de las
células epiteliales y de los linfocitos B es el CD21. En las células
epiteliales se realiza un ciclo vital productivo en el que el virus se replica
produciendo viriones e induciendo la lisis de la célula hospedador. En la
actualidad el VEB se asocia a diferentes tipos de cáncer porque durante la
infección latente expresa diferentes proteínas con capacidades oncogénicas,
abriendo un portal a investigar en cuanto al establecimiento de una definitiva
asociación a la capacidad de activar procesos oncogénicos
Conflicto de
Relaciones y Actividades
Los autores declaran no presentar
conflictos de interés y relaciones durante la realización del estudio.
Financiamiento
El estudio fue financiado por la
Universidad Estatal del Sur de Manabí (UNESUM).
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Contribución de los
Autores
VCNJ, FPJE, ZCSA, y RRMP: conceptualización,
metodología, validación, análisis formal, investigación, curación de datos,
recursos, curación de datos, redacción-revisión y edición, visualización,
supervisión, planificación y ejecución, administración de proyectos,
adquisición de fondos.
©2021. Los Autores. Kasmera.
Publicación del Departamento de Enfermedades Infecciosas y Tropicales de la
Facultad de Medicina. Universidad del Zulia. Maracaibo-Venezuela. Este
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