Revisión Sistemática
Virología
Kasmera 49(Supl-1):e49S136423, 2021
P-ISSN
0075-5222 E-ISSN 2477-9628
https://doi.org/10.5281/zenodo.5588292
Disfunción
hepática asociada a infección por virus dengue: estado del arte. Revisión Sistemática
Liver
dysfunction associated with dengue virus infection: state of the art. Systematic Review
Chele-Choez Víctor Emilio (Autor de correspondencia). https://orcid.org/0000-0001-6689-1692.
Universidad Estatal del Sur de Manabí. Facultad de Ciencias de la Salud.
Carrera de Laboratorio Clínico. Jipijapa-Manabí. Ecuador. Dirección Postal:
Universidad Estatal del Sur de Manabí. Facultad de Ciencias de la Salud. Km 1
1/2 Vía Jipijapa-Noboa. Campus Los Ángeles. Jipijapa-Manabí. Ecuador. E-mail: victor_ch90@hotmail.com
Lalvay-Arpi Julissa Mishel. https://orcid.org/0000-0001-5609-6740.
Universidad Estatal del Sur de Manabí. Facultad de Ciencias de la Salud.
Carrera de Laboratorio Clínico. Jipijapa-Manabí. Ecuador. E-mail: yuli_mishel_1997@hotmail.com
Alcocer-Díaz Sirley. https://orcid.org/0000-0003-2878-2035.
Universidad Estatal del Sur de Manabí. Facultad de Ciencias de la Salud.
Carrera de Laboratorio Clínico. Jipijapa-Manabí. Ecuador. E-mail: sirleyalcocer_15@hotmail.com
Resumen
La disfunción hepática es la disminución en
las funciones del hígado, lo que limita cumplir con sus principales funciones
como es la eliminación de sustancias dañinas del torrente sanguíneo, digestión
de alimentos y síntesis de vitaminas. Cuando este órgano es afectado por virus
como el dengue, puede causar alteraciones enzimáticas, inflamación,
deficiencias más graves. El objetivo de la investigación fue describir la
asociación entre la
Palabras claves: dengue, fallo
hepático, transaminasas, hepatocitos.
Abstract
Liver dysfunction is
the decrease in liver functions, which limits the fulfillment of its main
functions such as the elimination of harmful substances from the bloodstream,
digestion of food and synthesis of vitamins. When this organ is affected by
viruses such as dengue, it can cause enzymatic alterations, inflammation, more
serious deficiencies such as acute liver failure. The objective of the research
was to describe the association between liver dysfunction and dengue virus
infection. Descriptive research with documentary design was carried out,
through a systematic review in the electronic databases Pubmed,
SciELO, Elsevier and Google Scholar, including
articles published in the last four years in English - Spanish languages.
Hepatic dysfunction presents in the form of transaminitis with around 65-97% in
the cases of patients with dengue. Serious alterations and cases with the
presence of acute liver failure due to dengue have been described. Post-mortem
studies have revealed viral particles in liver tissue. Based on the analysis of
the studies, it is suggested that dengue infection affects tissues and organs,
including liver tissue, however, the mechanism of action by which the virus
induces damage to liver tissue is not yet well defined.
Keywords: dengue, hepatic
failure, transaminases, hepatocytes.
Recibido: 17/10/2020 | Aceptado: 16/04/2021 | Publicado: 18/10/2021
Como Citar: Chele-Choez VE, Lalvay-Arpi
JM, Alcocer-Díaz S. Disfunción hepática asociada a infección por virus dengue:
estado del arte. Revisión Sistemática. Kasmera. 2021;49(Supl-1):e49S136423. doi:
10.5281/zenodo.5588292
Introducción
Se estima de 100 a 400 millones de infecciones por dengue
cada año (1). De
390 millones de infecciones, 96 millones son asintomáticas del cual 2 millones
evolucionan a infecciones graves de
En cuanto a la disfunción hepática, se presenta en forma de
hepatomegalia junto a transaminitis leve o moderada.
Alrededor del 65-97% de pacientes con dengue durante los días 7-10 de
convalecencia, presentan un aumento máximo de Aspartato aminotransferasa (AST)
y Alanina aminotransferasa (ALT) (7).
También, la disfunción hepática es definida como la incapacidad que desarrolla
el hígado para realizar sus funciones de síntesis y metabolismo. Las causas del
daño hepático son principalmente por fármacos, alcohol, infecciones virales
(75-80% por Hepatitis C) (8).
Los signos y síntomas son ictericia, ascitis, coagulopatías, náuseas, vómitos,
sensación de malestar general y dependiendo de la magnitud del daño hepático
podría presentarse signos como hemorragias digestivas o encefalopatía hepática (9).
Se ha descrito que la infección por DENV involucra daño
hepático (10). El
DENV, es transmitida por mosquitos del género Aedes (A. aegypti
principalmente y en menor proporción por A.
albopictus). Pertenece a familia flaviviridae y es causado por los cuatro serotipos DENV-1,
DENV-2, DENV-3 Y DENV-4 (1). La
longitud del genoma viral es aproximadamente de 10.7 kb. Posee tres proteínas
estructurales; cápsula (C), premembrana (prM) y envoltura (E) y tiene siete no estructurales (NS1,
NS2A, NS3, NS2B, NS4A, NS4B, NS5) (11).
Las características clínicas del DENV varían desde una fase
asintomática y ascender a
El aumento aparente de complicaciones en adolescentes,
adultos y ancianos se debe a la presencia de hemorragias graves, insuficiencia
hepática fulminante y encefalopatías en infección dengue sin signos de alarma y
dengue con signos de alarma (14).
Cabe destacar que la afectación hepática aumenta paralelamente de acuerdo a la
gravedad de la infección. La insuficiencia hepática aguda se desarrolla en
promedio de 7,5 días después de la fase de fiebre (15).
Los hallazgos de laboratorio de personas con dengue indican
trombocitopenia, leucopenia leve o moderada, elevación leve de transaminasas
hepáticas (10).
Los niveles de ALT y AST en suero son superiores en pacientes de dengue con
signos de alarma, que en pacientes con dengue sin signos de alarma (16). La
bilirrubina y la fosfatasa alcalina asociada con náuseas y vómitos persistentes
se consideran predictores de insuficiencia hepática aguda en personas con AST
elevada (17).
Esta revisión
se realizó con el fin de actualizar conocimientos y encontrar una posible
explicación entre la asociación de la disfunción hepática y la infección por
virus dengue. Así mismo describir el mecanismo que utiliza el virus para
alterar el tejido hepático y las complicaciones que se derivan de la infección.
Métodos
Tipo de
investigación: se realizó una investigación descriptiva con diseño
documental, a través de una revisión sistemática, con la finalidad de describir
la asociación entre la disfunción hepática y la infección por virus dengue.
Criterios para la
valoración de los estudios: se seleccionaron artículos en los que
se aplicaron diseños documentales, descriptivos
Estrategia de
búsqueda para la identificación de los estudios: esta revisión
Selección de los
artículos: se
obtuvieron los artículos con la estrategia de búsqueda y se seleccionaron
aquellos que cumplían con los criterios de inclusión establecidos para la
revisión.
Criterios de
inclusión:
·
Publicaciones realizadas en los últimos
4 años (a partir del 2017 hasta la actualidad).
·
Publicaciones en idioma inglés y
español.
·
Estudios donde se describe la
disfunción hepática asociada al virus del dengue.
Proceso de selección
de los artículos: se encontraron aproximadamente
Resultados
La infección inicial por cualquiera de los cuatro serotipos
altera la respuesta inmune del hospedador. La acción viral induce a las células
infectadas a expresar mediadores inflamatorios (INFα y β, RANTES e
IL-6 y IL-8 entre otras) para recibir respuesta de Células T citotóxicos,
Natural Killer (NK) y macrófagos que inducen
sustancias frente a las partículas virales detectadas (18).
También, se ha mencionado que los hepatocitos expresan interferón gamma (INFγ) que ayuda a limitar la infección por DENV, sin embargo, la resistencia viral expresando proteínas no estructurales (NS5 y NS4B) contrarresta los efectos del interferón (INF). Se agrega también que las células Kupffer y macrófagos expresan citocinas para inducir mayor respuesta leucocitaria (18) (Figura 1).
Figura 1. Mecanismo
En el año 2017 en Pakistán
participaron 220 pacientes, se encontraron las siguientes concentraciones: AST
(68,24 U/L), ALT (69,22 U/L). Así mismo en otro estudio en Pakistán, en el año
2018 fueron incluidos 63 pacientes donde sus niveles de AST fueron de 2466 U/L
y ALT de 1382 U/L (25). En
el 2019 en un estudio se encontraron 5 casos de dengue con Insuficiencia
Hepática Aguda de 156 pacientes, presentaron AST y ALT en concentraciones de
13282 U/l y 3167 U/l respectivamente (7,9).
Así mismo, en un Hospital Universitario de la India se analizaron 520 pacientes
de los cuales 299 tenían hepatomegalia por lo que sus niveles de AST eran más
altos que la ALT, con una concentración de 283,44 U/L de la AST y de la ALT con
niveles de 123,4 U/L. De igual manera la Unidad de Cuidados Intensivos de un
hospital multidisciplinario en la India, un total de 96 pacientes con
afecciones hepáticas de un 96.8% el resultado de la AST fue de 299,5 U/L y de
la ALT de 163 U/L (22,23).
También en otro estudio con 1111 personas incluidas, el 25,1% tenían niveles
normales de transaminasa a diferencia de un 22,86% con una elevación moderada
de las transaminasas y el 4,32% presentaban transaminasas 10 veces niveles
elevados fuera de lo normal. Finalmente, un estudio a 10108 personas, 36
destacan una bilirrubina total de 5,02 mg/dl, AST de 5406 U/l, ALT de 2005,78
U/l, GGT de 251,81 U/l, fosfatasa alcalina de 261 U/l (24). Las
alteraciones hepáticas son muy frecuentes en la infección por el virus dengue;
en un reporte de caso, paciente de 3 meses luego del deceso a casusa de dengue
grave reveló como hallazgo significativo necrosis hepática (26) (Tabla 1).
Tabla 1. Alteraciones
de las pruebas de funcionalismo hepático
|
Año |
Lugar |
Título |
Hallazgos |
|
2017 |
Pakistán |
Perfil de afectación hepática en infecciones de dengue en población
pakistaní adulta |
Un total de 220 pacientes fueron incluidos, 164 fueron casos de dengue
sin signos de alarma, 52 casos con signos de alarma y 4 con dengue grave. En
los pacientes sin signos de alarma, la elevación media de AST fue de 68,24
U/L y ALT con 69,22 U/L, bilirrubina sérica de 0,74 mg/dl y Fosfatasa
alcalina con valor medio de 264,8 mg/dl. Por el contrario, los pacientes con
dengue con signos de alarma los niveles medios de AST y ALT fueron 98,92 U/L
y 103,71 U/L respectivamente. La bilirrubina sérica media de 0,88 mg/dl y
fosfatasa alcalina 278,71 mg/dl (7). |
|
2018 |
Pakistán |
Hepatitis aguda
en infecciones causadas por el virus del dengue en el sur de Punjab, Pakistán |
Ishtiaq y col., (19) estudiaron a 63 pacientes con
infección por dengue, el 79,3% eran casos sin signos de alarma, 7,9% casos
con signos de alarma. Sus niveles de transaminasas medidas revelaron una
media de AST con 2466 U/L y ALT con 1382 U/L. |
|
2019 |
India |
Insuficiencia hepática aguda en el dengue presenta algunas
características peculiares. |
Kumar y col., (20) en su estudio, encontraron 5 casos
de dengue con Insuficiencia Hepática Aguda de 156 pacientes con evidencia de
hepatitis (fueron descartadas previamente Hepatitis A, B, C y E). Estos
pacientes presentaron AST y ALT en concentraciones de 13282 U/l y 3167 U/l
respectivamente. |
|
2019 |
India |
Perfil
clínico-laboratorio del síndrome de dengue expandido: nuestra experiencia en
un hospital universitario |
Se analizaron
520 pacientes con dengue. Presentaron evidencia de hepatomegalia 299
pacientes confirmada por ultrasonido. Se observaron niveles más altos de AST
en relación a los niveles de ALT. Con niveles medios de AST (media 283,44
U/L) y ALT (media 123,4 U/L) (21). |
|
2019 |
India |
Perfil clínico y resultado de la fiebre del dengue en la unidad de
cuidados intensivos multidisciplinarios de un hospital de nivel terciario en
la India |
Se estudiaron a 96 pacientes con dengue. La afectación hepática fue entre
el 96.8%. En 76 pacientes sobrevivientes los resultados de las transaminasas
fueron AST (IQR) de 299,5 U/L (148-1098,5) y ALT (IQR) de 163 U/L
(83,75-469,5). Por el contrario, en 20 casos fatales los pacientes tuvieron
transaminasas de AST con 4936 U/L (2431,5-14340,3) y ALT con 1412 U/L
(613-3832,75) (22). |
|
2019 |
Mumbai |
Estudio de
compromiso hepático y trombocitopenia en el dengue. |
El estudio
incluyó 1111 personas confirmadas con dengue, del cual, el 25,11% tenían
niveles normales de transaminasas. Por otro lado, el 47,7% presentaba transaminitis leve, un 22,86% elevación de AST o ALT
moderada y el 4,32% restante presentaba transaminasas elevadas más de 10
veces respecto al rango de referencia. También informaron que 658 pacientes
tenían problemas de trombocitopenia con afectación hepática (23). |
|
2020 |
India |
Hepatitis por dengue con insuficiencia hepática aguda: características
clínicas, bioquímicas, histopatológicas y predictores del resultado. |
Devarbhavi y col., (24) realizaron una investigación incluyendo a 10108 pacientes confirmados
con dengue. Del total de pacientes, 36 casos graves presentaron; bilirrubina
total de 5,02 mg/dl, Bilirrubina directa de 3,13 mg/dl, AST de 5406 U/l, ALT
de 2005,78 U/l, gamma glutamil transferasa (GGT) de
251,81 U/l (24-566), fosfatasa alcalina de 261 U/l (24). |
IQR= Mediana (rango intercuartil).
Fuente: Dissanayake, Harsha
A y colaboradores (18). Alteraciones en las pruebas funcionales hepática.
Así mismo, Kularantne
y col. en uno de sus estudios realizados en el año 2018 dan a conocer, tres
pacientes que tenían DENV, presentaron AST más elevado que ALT y también
necrosis hemorrágica del hígado y se detectó ARN viral en una parte del tejido
de corazón e hígado mediante PCR. Por otro lado, Win
y col., (28) en
Tailandia en el año 2019, en pacientes que murieron a causa de dengue, 7 de 13
niños revelaron necrosis hepática y partículas específicas del virus.
La infección por virus dengue puede diseminarse a diferentes
tejidos u órganos del cuerpo, presentando diferentes complicaciones dependiendo
de la gravedad de la infección (29) (Tabla 2).
Tabla 2. Afectación
hepática en la infección por virus dengue
|
Año |
Lugar |
Título |
Hallazgos |
|
2017 |
India |
¿Está
surgiendo el dengue como una causa importante de insuficiencia hepática aguda
en regiones endémicas? |
En un reporte de caso, un paciente varón de 3 meses de edad, con
ictericia profunda y sangrado múltiple. Reveló en el examen abdominal
hepatomegalia (8cm). Los hallazgos en biopsia de hígado post-mortem
mostraron necrosis hepática multilobulillar y
panlobulillar (26). |
|
2018 |
Sri Lanka |
El corazón y el
hígado están infectados en casos fatales de dengue: tres estudios de caso
basados en PCR. |
Kularatne y col., (27) estudiaron tres pacientes con
dengue. Presentaron fiebre de 3 días y shock; taquicardia, miocarditis,
pérdida de plasma, ascitis, aumento exponencial de transaminasa
(concentraciones más elevadas de AST en referencia a ALT). Necrosis
hemorrágica del hígado y detección de ARN viral en tejido del corazón e
hígado por PCR. |
|
2019 |
Tailandia |
Características ultraestructurales de las muestras de hígado humano de
pacientes que murieron de fiebre hemorrágica del dengue. |
Win y col., (28) realizaron un estudio post-mortem en 7 de 13 niños con dengue. Presentaron
manifestaciones hemorrágicas, hepatomegalia, liberación de líquido vascular,
shock, ascitis. Los estudios de tejido revelaron necrosis hepática,
esteatosis, hiperplasia de células Kupffer y hemofagocitosis.
Además, se encontró ARN específico del dengue (proteína E, NS1 y NS3) dentro
de los hepatocitos. |
Fuente: Singh, Lavleen y colaboradores. (26). Heart and liver are infected
in fatal cases of dengue: three PCR based case studies.
Así tenemos, las manifestaciones
hemorrágicas son más usuales cuando existe una etapa de dengue grave
presenciando fragilidad capilar, equimosis, sangrado gingival y sangrados
frecuentes a nivel gastrointestinal. Respecto al compromiso pulmonar en
pacientes con dengue sin signos de alarma no presentan dificultad respiratoria
a diferencia en los pacientes con Shock por dengue pueden desarrollar desde una
disnea hasta un cuadro clínico de síndrome de dificultad respiratoria aguda. En
cuanto a las manifestaciones cardíacas se va a presentar una depresión
miocárdica como complicación importante en pacientes con dengue grave (17,30).
Entre las manifestaciones hepáticas se pueden distinguir
desde una inflamación y elevación de pruebas del perfil hepático y avanzar a
una insuficiencia hepática aguda. Por otro lado, respecto a las manifestaciones
neurológicas se considera como características clínicas principal la
encefalitis, sin embargo, en un estudio donde se incluyeron a 498 personas solo
28 personas presentaron problemas neurológicos destacando parestesia. En las
manifestaciones orales se encuentran principalmente la presencia de eritema
hemorrágico gingival (7,19,27).
Por otra parte, en las manifestaciones dermatológicas en un estudio con 387
pacientes incluidos prevaleció principalmente en 55 personas con dengue,
erupciones cutáneas. También el virus afecta el tejido renal encontrándose en
un estudio de 2416 pacientes, 218 con proteinuria y los pacientes con shock
pueden desarrollar disminución de perfusión renal y avanzar a una necrosis
tubular. Así mismo, dependiendo de la gravedad de la infección, el compromiso
ocular va a afectar un 7-40% de individuo con manifestaciones como las
hemorragias subconjuntivales y entre otras (18,24,37) (Tabla 3).
Tabla 3. Complicaciones
en la infección por virus dengue
|
Tipo de Complicación |
Características clínicas |
|
Manifestaciones hemorrágicas |
En el dengue no grave las características hemorrágicas se presentan en
forma de petequias dispersas en la piel, fragilidad capilar, equimosis. La
epistaxis y sangrado gingival suelen ser graves. Ante la presencia de shock
por dengue el sangrado es frecuente a nivel gastrointestinal (30). |
|
Compromiso pulmonar |
El derrame
pleural es la principal manifestación que se encuentra, a su vez, es factor
de riesgo frecuente de disnea en pacientes con dengue con signos de alarma.
La afectación respiratoria grave es rara en dengue no grave. Sin embargo, se
ha descrito que el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es
frecuente en Dengue grave (30). |
|
Manifestaciones cardiacas |
La bradicardia sinusal se presenta como arritmia frecuente. También se ha
encontrado miocarditis entre 9-15% de los casos de dengue. Se ha descrito
también la presencia de depresión miocárdica mayormente en pacientes con en
dengue con signos de alarma y dengue grave (17). |
|
Manifestaciones hepáticas |
Se presentan en
forma de hepatomegalia, transaminitis leve o
moderada, bilirrubinemia. La insuficiencia hepática aguda es poco frecuente.
La gravedad de afectación hepática evoluciona conforme la infección por
dengue avanza (15,17). |
|
Manifestaciones neurológicas |
Se ha reportado que las características neurológicas en dengue
principalmente son encefalitis, encefalopatía y meningitis (31). Un estudio reveló de 498 personas confirmados de dengue, el 5,6% (28
personas) presentaban características clínicas neurológicas, de los cuales,
3,8% tenía parestesia, 1% encefalopatía, 0,8% convulsiones, 0,4%
meningoencefalitis, 0,4% con paresia y 0,2%
encefalitis (32). |
|
Manifestaciones orales |
En dengue con
signos de alarma se ha observado comúnmente eritema hemorrágico gingival,
costras labiales y vesículas en los labios y paladar (33). |
|
Manifestaciones dermatológicas |
En un estudio donde se incluyeron a 387 pacientes, se observaron
erupciones cutáneas en 55 pacientes con dengue sin signos de alarma (34). |
|
Manifestaciones renales |
De 2416
pacientes con dengue incluidos en la investigación, 218 presentaron
proteinuria como característica renal frecuente. También mencionaron que los
pacientes con shock por dengue debido a la liberación de líquido vascular
tienen riesgo de disminución de la perfusión renal y necrosis tubular (35). |
|
Manifestaciones oculares |
La prevalencia de afectación ocular en personas con dengue varía entre 7
y 40%, y depende de la gravedad de la infección. Las manifestaciones pueden
ser hemorragias subconjuntivales, neuropatía óptica y panoftalmitis
(36). |
Fuente: Eswarappa, Mahesh y colaboradores. (35). Manifestations of dengue viral infection.
Prevención y control de la enfermedad
del dengue:
como
todavía no existen medicamentos eficientes para tratar el dengue grave, la
prevención sigue siendo la acción más importante para reducir el riesgo de
infección por dengue. Se experimentan de manera eficiente dos formas
principales de prevenir la infección por dengue: el control de mosquitos por
control de larvas o de adultos, y la reducción de las picaduras de mosquitos,
especialmente durante las horas del día. Las personas que experimentan fiebre
por la infección por DENV no deben estar en un ambiente donde puedan ser
picados por mosquitos. Si esto no es posible, deben quedarse en casa hasta que
no tengan fiebre y, por lo tanto, ya no sean infecciosos, generalmente de 3 a 5
días después del inicio de las manifestaciones clínicas de la enfermedad (37).
A nivel global, las estrategias que complementan el sistema
de control y prevención del dengue están enfocadas en; control de vectores,
vigilancia en base a un sistema de monitoreo integral de salud, preparación
para emergencias, desarrollo de capacidades e investigación de control de
vectores (38).
Las estrategias más habituales de control del dengue se centran en reducir al
vector y prevenir el contacto mosquito - humano a través de los siguientes
enunciados:
·
Reducción de la fuente (localización y
destrucción del reservorio de mosquitos).
·
Uso de larvicidas para controlar
mosquitos juveniles (etapas de la vida que ocurren en el agua).
·
Uso de adulticidas
en aerosol para controlar mosquitos adultos.
Los programas ineficaces de control de vectores permitieron
la propagación de las especies de mosquitos Aedes. Por lo tanto, la
resistencia a los insecticidas es un desafío que puede conducir al fracaso de
los programas de control del dengue y complica aún más las actividades de
controlar el aumento de la magnitud de las futuras epidemias de dengue. El
análisis económico de otras tecnologías de control del dengue en desarrollo,
como los métodos genéticos de insectos estériles, la infección de mosquitos con
Wolbachia y la vacuna, son importantes para guiar la
inversión en estas tecnologías. Pero debido a las limitaciones presupuestarias
y prioridades en competencia, el control efectivo de mosquitos es débil en la
mayoría de los países endémicos de DENV, por lo que resulta en una
‘‘mentalidades de crisis’’ centrada en la implementación de métodos de control
de emergencia en respuesta a epidemias (8).
Desarrollo
Actualmente, la primera
vacuna contra la infección por dengue probada, es conocida como CYD-TBV (Dengvaxia), es una mezcla de cuatro virus monovalentes
adquiridos del vector de la vacuna 17D del virus de la fiebre amarilla (YFV).
Los genes que codifican las proteínas estructurales prM
y E del YFV han sido reemplazados por los genes correspondientes de DENV-1, 2,
3 y 4. La vacuna se autorizó por primera vez a finales del 2015 después de un
ensayo inicial en Tailandia, seguido de 2 ensayos de eficacia en varios países
latinoamericanos y asiáticos. En general, en estos ensayos participaron
aproximadamente 35000 niños de 2 a 16 años. CYD-TDV, administrado a sujetos
humanos en tres dosis (0, 6, 12 meses) (39).
Así mismo, otros ensayos relevaron
una eficacia de la vacuna que dependía de la edad, el estado serológico y el
serotipo. También mostraron un beneficio a nivel de la población. A pesar de la
licencia en 20 países endémicos por DENV hasta la fecha, CYD-TDV se ha
introducido en sólo 2 programas de salud pública subnacionales: Filipinas y
Brasil. Después de un comunicado de prensa en noviembre de 2017 sobre la preocupación
por la seguridad de las personas seronegativas, Filipinas decidió suspender su
programa, mientras que Brasil completó su programa, pero no lo amplio. A
finales del 2017, se proporcionó evidencia de que los receptores seronegativos
de Dengvaxia de todas las edades eran más propensos a
la enfermedad por dengue grave (39,40).
En mayo de 2019, se aprobó el
CYD-TDV para su uso en personas seropositivas de 9 hasta los 16 años de edad
que viven en áreas endémicas de los EEUU. Por su parte la Organización Mundial
de la Salud (OMS) recomienda que para los países que consideren la vacunación
con CYD-TDV como parte de su programa de control contra el dengue, se realice
una estrategia de detección previa a la vacunación de modo que solo se vacunen
las personas seropositivas al dengue (40).
Discusión
Estos resultados sugieren que la infección causada por virus
del dengue al infectar los hepatocitos y las células de Kupffer desencadena dos
importantes factores que interactúan entre sí, como son; la tormenta de
citocinas y la activación de leucocitos, esto con el objetivo de dar una
respuesta a la infección generada por el virus. A medida que la infección
avanza existe una resistencia viral, ocasionando mayor circulación de
mediadores inflamatorios y células, lo que induciría apoptosis de células
infectadas, posibilitando; elevación de transaminasas y un posible daño tisular
(41).
Así mismo otras investigaciones complementan los hallazgos mencionados
anteriormente revelando que durante la fase aguda de la enfermedad prevalece la
interleucina (IL-10) seguida del Factor de necrosis tumoral alfa (TNFα),
Interleucina-8 (IL-8) e interleucina-6 (IL-6), y durante la etapa de
disminución de fiebre el TNFα fue el más expresado. Este estudio concluye
que la activación endotelial dada por la expresión de IL-6, IL-8 y TNFα no
solo contribuye a las manifestaciones hemorrágicas en dengue sin signos de
alarma y con signos de alarma, sino, también a la difusión hepática progresiva
hacia una hepatitis (42).
Una limitación en la interpretación de estos datos fue que los estudios
encontrados hacen referencia al mecanismo de infección del virus dengue en
ensayos animales (43).
En cuanto a la alteración de las pruebas de perfil
hepáticas, estos hallazgos son indicativos de que el virus dengue afecta el
tejido hepático originando elevación de enzimas hepáticas como AST y ALT,
encontrándose en mayor concentración la AST posiblemente porque esta enzima se
encuentra en diferentes tejidos (44).
Estos resultados son consistentes con los reportados por Shah
y col., (45)
quienes mencionan que los niveles de AST se encuentran mayormente elevado ya
que no es una enzima específica del hígado; encontrándose en los eritrocitos,
miocitos, tejido cardiaco y otros, a diferencia de la ALT que es una enzima
secretada principalmente por el hígado. Además, mencionan que los valores de
AST y ALT eran más altos en pacientes con dengue grave a diferencia de los
pacientes con dengue no grave (39).
Además de la elevación de las transaminasas un estudio
reporta aumento de otras pruebas utilizadas para evaluar funcionalismo
hepático, encontrándose niveles elevadas de bilirrubina sérica y fosfatos
alcalina. También es importante mencionar que estudios realizados en Pakistán e
India refieren niveles de enzimas hepáticas desde leves a moderados y muy
elevados fuera de lo normal dependiendo del estado clínico del paciente. En
relación al estudio mencionado anteriormente se puede inferir que en pacientes
con dengue sin signos de alarma existen niveles de transaminasas moderados a
diferencia de los pacientes con signos de alarma y los pacientes con dengue
grave (46),
los niveles de sus enzimas hepáticas van ascender a niveles más altos. Una
pequeña proporción de pacientes ya sean niños, jóvenes o adultos puede
desarrollar un dengue grave hasta 10 veces mayor sus niveles de AST y ALT fuera
de lo normal como menciona el estudio en Mumbai (47).
Una limitante en la interpretación de estos datos fue que la distribución de
las poblaciones fue heterogénea (22,23).
Así mismo no se encontraron estudios de los años mencionados en Latinoamérica,
posiblemente porque se realizó la búsqueda en 4 bases de datos (32,33).
También, los hallazgos sobre la afectación hepática por
dengue revelan en los estudios de Sri Lanka y Tailandia, la existencia
de características clínicas similares durante la infección (hemorragias,
hepatomegalia, liberación de líquido vascular, shock, ascitis), también se menciona en el estudio realizado en Tailandia la
presencia de otras manifestaciones como son esteatosis o hígado graso,
presencia de hiperplasia de células Kupffer y hemofagocitosis
a diferencia de los resultados encontrados en Sri Lanka (48). Por todo lo
expuesto anteriormente se evidencia la alteración del tejido hepático en la
infección por virus dengue encontrándose ARN viral en los hepatocitos y también
necrosis grave del tejido. También en base a los hallazgos encontrados el virus
afecta al tejido cardiaco y otros órganos (49).
Por otro lado, en referencia a las complicaciones por
dengue, se define claramente que el virus afecta diferentes órganos con
múltiples y variadas manifestaciones clínicas. Otros estudios también mencionan
la afectación multiorgánica por DENV, Shastri y col.,
(50) en
su estudio incluyeron a 137 pacientes con dengue confirmados por serología.
Indicaron que un 19,7% tenían afectación multiorgánica. Así mismo, en un
estudio realizado por Lin y col., (49) a
528 pacientes diagnosticados con dengue, reportaron manifestaciones
dermatológicas (erupción 26,7% y equimosis 2,3%), manifestación hemorrágica
(sangrados en 4,2%) y el 43,7% afectación hepática, no se encontraron
manifestaciones pulmonares, neurológicas y renales. Estos hallazgos indican que
el virus dengue es un virus multisistémico afectando varios tejidos y órganos
esenciales, sugiriendo la replicación del virus en los órganos afectados y una
respuesta inflamatoria local (50).
Finalmente, existen muchos
retos para controlar y prevenir la infección por virus del dengue, las medidas
establecidas por las entidades competentes ayudan a reducir combatiendo focos
de infecciones en zonas de riesgo, sin embargo, las condiciones medioambientales,
la urbanización y otros factores ayudan a la evolución del vector transmisor.
Otras medidas que se han venido desarrollando es la obtención de una vacuna
eficiente que, de inmunización contra el virus y sus serotipos circulantes,
pero se ha obstaculizado por falta de pruebas in vivo y dilemas éticos. En años
más recientes se ha elaborado una vacuna, in vitro, que se ha usado en ensayos
realizados en Filipinas, Brasil y recientemente en 2019 se aprobó para su uso
en comunidades endémicas de Estados Unidos, sin embargo, la eficacia de la
vacuna no ha resultado como se esperaba, existe posibilidad de que los
pacientes seronegativos desarrollen más rápido un dengue grave, pero, por otro
lado, la vacuna ha sido muy eficiente en personas seropositivas mejorando la
capacidad de respuesta inmune.
Conclusiones
Se realizó una revisión sistemática de múltiples estudios
para la comprensión de la infección por el virus del dengue y su asociación con
el daño hepático. A partir de los resultados de esta revisión se puede
concluir:
En el mecanismo de infección del virus dengue en el tejido
hepático se induce una respuesta inmunitaria innata con la producción de
células NK y macrófagos. Así mismo hay activación de la inmunidad adaptativa
con la producción de células T citotóxicas. Además de ello se libera una gran
variedad de citocinas proinflamatorias como INFα y β, RANTES e IL-6 y
IL-8 entre otras para erradicar la infección.
En cuanto a las pruebas de funcionalismo hepático se
encontró elevación de enzimas como la AST, ALT, fosfatasa alcalina y aumento de
la bilirrubina sérica, además de ello se encontró ARN viral en los hepatocitos
sugiriendo estos hallazgos que el virus dengue afecta tejido hepático.
Con respecto a las complicaciones derivadas de la infección
por dengue se evidencia que es un virus que afecta una variedad de órganos y
que estas pueden presentarse a medida que la enfermedad avanza, mayormente en
casos de dengue grave.
En referencia a la prevención y control actualmente existen
medidas establecidas por la OMS. También se está probando la primera vacuna
contra la enfermedad, llamada CYD-TDV utilizada en países de Filipinas y
Brasil, así como, en Estados Unidos, teniendo eficiencia sólo en pacientes
seropositivos.
Conflicto de
Relaciones y Actividades
Los autores declaran no presentar
conflictos de interés y relaciones durante la realización del estudio.
Financiamiento
El estudio fue financiado por la
Universidad Estatal del Sur de Manabí (UNESUM).
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Contribución de los
Autores
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formal, investigación, curación de datos, recursos, curación de datos,
redacción-revisión y edición, visualización, supervisión, planificación y
ejecución, administración de proyectos, adquisición de fondos.
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Publicación del Departamento de Enfermedades Infecciosas y Tropicales de la
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