REDIELUZ
ISSN 2244-7334 / Depósito legal pp201102ZU3769 Vol. 13 N° 1 • Enero - Junio 2023: 125 - 144
(Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis)
1Universidad Católica de Cuenca, Docente Carrera de Enfermería, Extensión Cañar, Ecuador.
2Laboratorio de Microbiología General, FEC-LUZ. Zulia, Maracaibo, Venezuela.
3Ministerio de Salud Pública, Médico General, Cañar, Ecuador.
4Ministerio de Salud Pública, Médico General, Cuenca, Ecuador.
5Ministerio de Salud Pública, Médico General, H. Darío Machuca, La Troncal, Ecuador. https://orcid.org/0000-0002-4734-731, https://orcid.org/0000-0002-6914-3208, https://orcid.org/0000-0003-2615- 8917, https://orcid.org/0000-0002-3364-8052, https://orcid.org/0000-0003-4682-1552, https://orcid.org/0000-0003-
0610-4030
Pseudomonas aeruginosa es el patógeno más prevalente de la enfermedad pulmonar por Fibrosis Quística (FQ), su larga persistencia en las vías res- piratorias de la FQ se asocia a sofisticados meca- nismos de adaptación, que incluyen la formación de biopelículas, la resistencia a los antibióticos, la hi- permutabilidad y la patogenicidad personalizada en la que se expresan factores de virulencia, como el alginato, según, el estadio de la infección. La adap- tación a la FQ se desencadena por la alta presión selectiva de los pulmones con FQ inflamados que se acelera con las infecciones crónicas y los tra- tamientos con antibióticos resistente. Las bacterias experimentan variaciones genéticas, fenotípicas y fisiológicas que están sujetas a la interacción repe- tida de mutación y selección, que la hace difíciles de detectar por métodos de cultivo convencionales. Durante el desarrollo de la infección bronquial cró- nica (IBC) por FQ, la P. aeruginosa cambia gradual- mente de un patógeno virulento agudo de infección temprana a un patógeno de infección crónica adap-
tado al huésped, como la Infección Bronquial Cró- nica (IBC). La presente revisión sistemática tiene como objetivo analizar en la literatura científica el impacto de la infección crónica por P. aeruginosa en personas con fibrosis, como base teórica para generar tratamientos antimicrobianos más efecti- vos y medicamentos que prevengan la progresión de la infección a estadios crónicos.
Pseudomonas aeruginosa is the most prevalent pathogen of Cystic Fibrosis (CF) lung disease, its long persistence in CF airways is associated with sophisticated adaptive mechanisms, including bio- film formation, antibiotic resistance, hypermutability and personalized pathogenicity in which virulence factors, such as alginate, are expressed depending on the stage of infection. Adaptation to CF is trigge- red by selective high pressure in inflamed CF lungs
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that is accelerated by chronic infections and resis- tant antibiotic treatments. Bacteria undergo genetic, phenotypic, and physiological variations that are subject to the repeated interaction of mutation and selection, making them difficult to detect by conven- tional culture methods. During the development of CF chronic bronchial infection (CBI), P. aeruginosa gradually changes from an acutely infected virulent pathogen to a host-adapted chronic infecting patho- gen such as Chronic Bronchial Infection (CBI). The objective of this systematic review is to analyze in the scientific literature the impact of chronic P. aeru- ginosa infection in people with fibrosis, as a theore- tical basis to generate more effective antimicrobial treatments and medications that prevent the pro- gression of the infection to chronic stages.
La Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad he- reditaria autosómica recesiva que afecta principal- mente a la población blanca. Es una enfermedad con una tasa de supervivencia baja, en la que solo la mitad de los pacientes sobrevive hasta la tercera década de la vida. Ocurre debido a mutaciones en el gen RTFC (Regulador de la Conductancia Trans- membrana de la Fibrosis Quística), que conduce a la codificación de la proteína RTFC modificada o incluso a su ausencia. La proteína RTFC es res- ponsable de la salida de cloruro (Cl-), sodio (Na+) y agua a través de la membrana celular y, en conse- cuencia, responsable de mantener el equilibrio ióni- co y osmótico de la célula. Las alteraciones en su actividad, por mutación, conducen a la disfunción de las glándulas exocrinas de secreción, caracte- rizando la enfermedad como crónica, compleja y severa, ya que compromete los sistemas digestivo, respiratorio y reproductivo (Carrasco-Zanini, 2017; Contreras, 2017; Antunes, 2009). A pesar que las manifestaciones clínicas de la enfermedad son va- riables, del 80 al 95% de los pacientes sucumben por insuficiencia respiratoria (Banjar et al., 2020 Gartner, Salcedo y García, 2017).
En condiciones normales de salud, la superficie de las vías respiratorias está cubierta por una fina
película de líquido, llamada líquido periciliar, que desempeña un papel clave en el aclaramiento mu- cociliar. El líquido periciliar también participa en la captura y eliminación de patógenos inhalados sin desencadenar una respuesta inmune innata. En los pulmones de los pacientes con FQ, este líqui- do es más delgado que en condiciones normales y se deshidrata como resultado de una función al- terada de RTFC. El cloruro no se elimina y para compensar este exceso y mantener el equilibrio ió- nico, la célula absorbe sodio y agua, lo que provoca la deshidratación de la superficie celular. Esto da como resultado una secreción de moco más espe- sa que en las personas normales y una disminución drástica en la eliminación del moco, lo que puede facilitar la colonización e infección bacteriana cró- nica y también la inflamación. En consecuencia, se produce un círculo vicioso de retención de moco, infección e inflamación. Los síntomas respiratorios más frecuentes en los pacientes con FQ se deben al deterioro progresivo de la función pulmonar por infecciones patógenas crónicas, principalmente por Pseudomonas aeruginosa con un fenotipo mucoide (Cilleros et al., 2021; Duchesneau, Waddell y Ka- roubi, 2020)
Se considera que la hipermutabilidad juega un papel importante en la evolución adaptativa de las bacterias, particularmente en las enfermedades in- fecciosas. La acumulación de mutaciones conduce a cambios fenotípicos en aislamientos de pacien- tes con FQ, como aumento de la producción de Alginato y aparición del fenotipo mucoide, pérdida de motilidad, pérdida del sistema de detección de quórum, reducción de la virulencia, reducción de la capacidad de formación de biopelículas in vitro y aumento de antibióticos resistencia (Camus, 2021; Tobares, 2017). Uno de los mecanismos de repa- ración del ADN más importantes en las bacterias es el MMR (sistema de reparación de errores de apareamiento), que incluye los genes mutS y mutL. La inactivación de este sistema conduce a un au- mento en la tasa de mutación, debido a su incapa- cidad para reparar los errores de apareamiento de bases de nucleótidos de manera eficiente. La elimi- nación del sistema MMR aumenta la frecuencia de la transferencia horizontal de genes, un mecanismo importante para adquirir resistencia a los antibióti- cos en las bacterias (Hwang et al., 2021).
Los microorganismos que más afectan las vías respiratorias de los pacientes con FQ son Staphylo- coccus aureus, P. aeruginosa y bacterias del Com- plejo Burkholderia cepacia (CBc). También se han
aislado otros microorganismos de estos pacientes, se les llama patógenos emergentes (oportunistas), pero la importancia clínica de estos aislados aún se está investigando (Espinosa-Victoria et al., 2020; López De Volder et al., 2019). Los pacientes más jóvenes (hasta la primera década de vida) suelen tener infecciones causadas por S. aureus, Haemo- philus influenzae y, en ocasiones, por P. aerugino- sa. Cuando los pacientes llegan a la adolescencia,
P. aeruginosa se vuelve más frecuente como agen- tes infecciosos en estos pacientes. Las infeccio- nes por P. aeruginosa pueden volverse crónicas, principalmente debido al fenotipo mucoide, que se produce a través de la producción de una cápsu- la de polisacárido (Alginato mucoide) que protege a las bacterias de la fagocitosis y la acción de los antibióticos, pudiendo también, fijarla a las superfi- cies celulares, especialmente en pacientes con FQ (Calero-Bernal, 2017; Murray, Rosenthal y Pfaller, 2017; Molina et al., 2018).
P. aeruginosa, puede sobrevivir en los pulmones de los pacientes con FQ durante años y sufrir varias adaptaciones a este entorno, incluidas las caracte- rísticas de virulencia que se mencionan a continua- ción y la conversión al fenotipo mucoide (Folkesson et al., 2017). Los factores de la superficie bacte- riana como el lipopolisacárido (LPS), los pílis y el flagelo, así como los procesos activos como la de- tección de quórum, la formación de biopelículas y la secreción de toxinas (exotoxinas y citotoxinas) son determinantes de virulencia que afectan las in- fecciones. La interacción de estos determinantes con el sistema inmunológico del huésped controla las moléculas de señalización, modula la respuesta del huésped, lo que impacta en la gravedad de la enfermedad debido a su influencia en la tasa de eli- minación bacteriana y porque causa daño colateral a los tejidos del huésped.
También, se secretan otros factores de virulen- cia, como piocianinas (pigmentos), proteasas (elas- tasas, por ejemplo) y fosfolipasas inespecíficas (Reynolds y Kollef, 2021; Dennis et al., 2018). Los factores de virulencia son necesarios en las infec- ciones agudas, sin embargo, durante las infeccio- nes crónicas pueden sufrir mutación o regulación. La explicación de este hecho es presumiblemente la evasión de la respuesta inmune del huésped, ya que, el huésped reconoce varios factores de viru- lencia y trata de eliminar las células que los pro- ducen, seleccionando así células que tienen muta- ciones en los factores de virulencia o reguladores, o aún, simplemente regular la expresión de estos
factores. (Borgatta, 2018; Faure, Kwong y Nguyen, 2018). La presencia de genes que determinan fac- tores de virulencia, la presencia de mutaciones que afectan la biosíntesis, expresión y / o regulación de genes y la tipificación mediante análisis de macro- rrestricción de ADN genómico, proporcionan datos que abarcan la epidemiología molecular bacteriana y contribuyen en gran medida a la calidad del análi- sis de variabilidad genética de la aislamientos.
Los estudios han demostrado que la prevalencia de P. aeruginosa hipermutante aumenta con la per- sistencia de la infección crónica debido a la selec- ción positiva de mutantes en los pulmones de estos pacientes (Camus, 2021; Tobares, 2017; D’Ar- cangelo, 2017). La inactivación del sistema MMR también, favorece la aparición in vitro de variantes fenotípicas consideradas marcadores típicos de infección en los pulmones de pacientes con FQ, como el fenotipo mucoide, debido a mutaciones en el gen mucA y pérdida del sistema de detección de quórum, debido a mutaciones en los genes las y rhl (Lin y Cheng, 2019; Zhang, 2018; Rac et al., 2017).
El inicio de la infección crónica de las vías res- piratorias por P. aeruginosa en pacientes con FQ, suele estar precedido por un período de coloniza- ción intermitente recurrente de las vías respirato- rias, con mayor frecuencia por cepas ambientales (Marvig et al., 2017; Folkesson et al., 2012). Du- rante la infección pulmonar crónica, P. aeruginosa puede persistir y sobrevivir durante décadas bajo la presión selectiva impuesta por una respuesta in- flamatoria oscilante, exposición continua a antibióti- cos y disponibilidad variable de nutrientes. Esto se debe principalmente a un modo de crecimiento de biopelículas con contribuciones de factores de viru- lencia, como el Alginato, y la evolución adaptativa mediada por la variación genética. Las condiciones de estrés encontradas por P. aeruginosa provocan mutaciones en genes reguladores globales, como mucA y lasR, y estas cepas terminan siendo selec- cionadas durante la fase de adaptación (Proctor, McCarron y Ternan, 2020; Folkesson et al., 2012).
Para una mejor comprensión de la formación de biopelículas, es importante enfatizar que el operón de biosíntesis de Alginato está bajo el control del promotor AlgD, que está controlado por genes de varios loci (Figura 1). Una proteína importante en la regulación de AlgD es AlgT (también, conocida como AlgU o 22), el factor sigma alternativo, que induce la expresión de AlgD y aumenta la expre- sión de proteínas reguladoras que aumentan la transcripción de AlgD (Candido, 2018; Wood; Oh-
man, 2015). El gen AlgT pertenece a un operón con otros cuatro genes, mucABCD. MucA, mucB o mucD pueden conducir a la conversión al fenotipo mucoide, lo que sugiere que los productos de estos genes tienen un efecto regulador negativo sobre
AlgT (Arndal, 2021); Sautter et al., 2017). Los ais- lados con mutaciones en mucA tienen un fenotipo altamente mucoide, mientras que los mutantes en mucB o mucD son levemente mucoides y muestran producción de Alginato durante el crecimiento en
medios específicos, con inductores de Alginato (Proctor, McCarron y Ternan, 2020; Rac, 2017)
Figura 1. Ilustración de la compleja regulación de la producción de alginato.
Fuente: Moncayo-Molina et al., (2022)
Brevemente: la producción de alginato está controlada por el operón AlgD. La expresión de AlgD está regulada por AlgR, AlgB, AmrZ y el factor sigma AlgT / U. La actividad de AlgT es inhibida por MucB, MucD y el factor antisigma MucA. La actividad de MucA está regulada por MucD (entre otras proteasas). En una cepa mutada en mucA, como PDO300 (PAOmucA22), se elimina la inhibición de AlgT por MucA, MucB y MucD.
El AlgT libre activa todos los genes en el regulón Alg: operones fimS-AlgR, AlgB-kinB, amrZ / AlgZ y AlgD, incluido él mismo. Fuente:
Sautter et al., 2012.
Además de la producción de Alginato, AlgT re- gula una gran cantidad de genes asociados a la vi- rulencia y la respuesta al estrés y también participa en la regulación de la motilidad en P. aeruginosa (Folkesson et al., 2017). Por tanto, cuando no se controla AlgT, es decir, está en exceso, representa una ventaja selectiva para la bacteria y parece vital para que pueda persistir en pacientes con FQ con infección crónica (Rac, 2017). Sin embargo, es co- mún ver P. aeruginosa mucoide en coinfecciones con aislados no mucoides revertidos que contienen una mutación en mucA. Los revertientes pueden ocurrir debido a mutaciones secundarias en AlgT
o en otros genes reguladores de Alginato (Camus,
2021; Tobares, 2017).
La infección crónica de las vías respiratorias por
P. aeruginosa es la principal causa de morbilidad y mortalidad en pacientes con FQ, debido a la degra- dación continua del tejido pulmonar, que conduce a una disminución de la función pulmonar, debido a la infección y al proceso inflamatorio generado (Burmolle et al., 2010). Para eliminar P. aerugino- sa no mucoide y evitar (o retrasar) la transición al fenotipo mucoide, es inevitable el uso prolongado de antibióticos. Sin embargo, el uso continuo de estos medicamentos puede seleccionar bacterias resistentes de forma natural (Vásquez et al, 2020; Fernández, 2017)
P. aeruginosa tiene una notable resistencia in- trínseca a diferentes clases de antimicrobianos, lo que restringe las opciones de terapia con antibióti- cos. Además de esta característica, las mutaciones en genes que confieren fenotipo de resistencia y la adquisición horizontal de genes de resistencia por- tadores de plásmidos han contribuido en gran medi- da a la selección de P. aeruginosa multirresistente. Los principales mecanismos de resistencia de esta bacteria son: (i) alteración en la permeabilidad de la membrana externa que dificulta o impide la entrada del antibiótico a la célula, (ii) sobreexpresión de los sistemas de eflujo que excretan el antibiótico del in- terior al exterior de la célula, (iii) alteración del sitio diana que dificulta o previene la unión del antibió- tico y (iv) producción de enzimas que degradan o inactivan el antibiótico, como las -lactamasas, que degradan los antibióticos -lactámicos (Blanchard y Waters, 2019; Benry; Speert, 2011).
Las carbapenemasas constituyen el grupo más versátil de β-lactamasas, teniendo la capacidad de hidrolizar prácticamente todos los antibióticos β-lactamas, con énfasis en la clase de carbapené- micos (Queenan y Bush, 2017). La resistencia a quinolonas en P. aeruginosa suele estar causada por mutaciones cromosómicas y sobreexpresión de los sistemas de salida. Actualmente, los genes de resistencia a quinolonas mediados por plásmidos se han informado cada vez más en enterobacterias. La búsqueda de estos genes en Pseudomonas ha sido poco realizada y / o reportada, mereciendo mayor atención, ya que el amplio uso del antibiótico ciprofloxacino (fluoroquinolona) en el tratamiento de infecciones causadas por esta bacteria contri- buiría a la selección de estos determinantes de re- sistencia (Santos, 2017)
MATERIALES Y MÉTODOS
Se realizó una investigación documental, siste- mática, de diseño cuantitativo, mediante el método PRISMA, basado en publicaciones científicas, con información relevante y actualizada; en relación con el impacto de la infección crónica por P. aeruginosa en personas con fibrosis quística.
búsqueda en las bases de datos con las palabras clave relacionadas de forma independiente y ana- lizaron los títulos, resúmenes y textos completos para solicitar la inclusión de acuerdo con los crite- rios de inclusión, y cualquier discrepancia se resol- vió mediante consenso. Se incluyeron los estudios con los siguientes criterios de inclusión: a) publica- ciones en español e inglés, en diferentes fechas y con acceso a texto completo; b) uso de métodos estándar para el aislamiento de P. aeruginosa; b) disponibilidad de datos sobre la prevalencia de P. aeruginosa entre muestras clínicas en pacientes con FQ. Se excluyeron los estudios en otros idio- mas que no investigaron P. aeruginosa entre pa- cientes con FQ, artículos de revisión, informes de casos, artículos disponibles solo en forma de resu- men, informes duplicados y estudios en los que los resultados de P. aeruginosa no estaban claros en ellos.
Figura Nº1 Diagrama de flujo de la búsqueda bibliográfica
Esquema general del estudio método PRISMA Fuente: Elaboración propia
vas. (Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus) (Ashish et al., 2012; Courtney et al., 2017). De todas ellas, la P. aeruginosa es la más significa- tiva por sus características microbiológicas (facto- res de virulencia, formación de biofilms e hipermu- tabilidad) (Tabla 1) y sus consecuencias clínicas. En las fases iniciales de la FQ, existe una mayor diversidad de bacterias, y los principales patógenos asociados a la enfermedad son Staphylococcus au- reus y Haemophilus influenzae. Otros patógenos que aparecen a medida que avanza la enfermedad, como Pseudomonas, Burkholderia, Stenotropho- monas y Achromobacter, son menos prevalentes que los géneros centrales, pero tienen una fuerte tendencia a dominar la comunidad bacteriana una vez que están presentes (Ren et al., 2012)
P. aeruginosa. La IBC se produce después de un período posterior de aislamientos intermitentes en el tracto respiratorio inferior. Esta transición de una
infección intermitente a una crónica intensifica la in- flamación tanto local como sistémica, lo que daña el pulmón. Esto se debe principalmente a un modo de crecimiento de biopelículas con contribuciones de factores de virulencia, como el Alginato, y la evolu- ción adaptativa mediada por la variación genética. En consecuencia, se deben realizar esfuerzos in- mediatos para erradicar la P. aeruginosa mediante tratamiento con antibióticos para evitar que adquie- ra el fenotipo mucoso y desarrolle las biopelículas que conducen a una infección crónica, momento en el que la erradicación se vuelve mucho más difícil (Sawicki et al., 2012; Ballmann, Rabsch y Von Der Hardt, 2018).
P. aeruginosa entre los pacientes con FQ era del 40,6% (IC del 95%: 32,4% -49,4%). La prevalencia descrita en el estudio actual está de acuerdo con la informada entre los pacientes con FQ en los Países Bajos (57%), Reino Unido, Estados Unidos (52,5%) y Australia (61,5%) (Douglas et al, 2019; Kirst et al., 2019). Las variaciones pueden atribuirse a las dife- rencias en la población estudiada, el tamaño de la muestra, el método de detección y el estadio de la infección (Breuer et al., 2019).
La mayoría de los pacientes con FQ estaban colonizados por un genotipo único de P. aerugi- nosa. Sin embargo, otros informes han detectado infecciones con múltiples cepas de P. aeruginosa en estos pacientes (Avendaño-Ortiz et al., 2019; Frayman et al., 2019). Además, el papel del medio ambiente como fuente de infección por P. aerugino- sa en pacientes con FQ es difícil de probar y sigue siendo motivo de controversia (Stylemans et al., 2019). La tasa de infección aumenta con la edad, pero el porcentaje de personas con FQ con un cul- tivo de esputo positivo para P. aeruginosa ha dis- minuido en los últimos años, lo que podría deberse a la sustitución de otros patógenos oportunistas como S. aureus, Acinetobacter baumannii y Ste- notrophomonas maltophilia (Mayer-Hamblett et al., 2017). Aunque los factores de riesgo de la infección
por AP no se conocen por completo, los que se han reconocido más ampliamente hasta la fecha son la infección bronquial crónica por Staphylococcus au- reus (Maselli et al., 2003) y su tratamiento (West et al., 2002), el sexo femenino (Maselli et al., 2003), la edad en el momento del diagnóstico y los niveles de enzimas pancreáticas y el contacto con otras personas infectadas crónicamente por P. aerugino- sa (Armstrong et al., 1996). Además, para controlar y prevenir las infecciones por P. aeruginosa entre los pacientes con FQ, es necesario determinar si existe una persistencia de la misma cepa o una re- infección por una nueva cepa (Avendaño-Ortiz et al., 2019. Aunque muchos estudios han investigado la prevalencia de P. aeruginosa aislada de pacien- tes con FQ, no existe información completa sobre la prevalencia de P. aeruginosa en Ecuador (Cárde- nas y Mishel, 2019)
Impacto de la infección: La infección primaria por
P. aeruginosa no parece precipitar ningún deterioro de la función pulmonar, por lo que en los primeros años sus manifestaciones clínicas pueden ser suti- les, desde un ligero deterioro de la función pulmo- nar (Nixon et al., 2017) hasta el deterioro clínico y radiológico (Douglas et al., 2019). Sin embargo, es sorprendente que la morbilidad asociada con la infección primaria no siempre se pueda revertir, ni siquiera mediante un tratamiento temprano y agre- sivo contra las pseudomonas (Burns et al, 2001). Según otros autores, es difícil distinguir entre la in- fección por P. aeruginosa como marcador del riesgo de enfermedad subyacente y el agente causal de la enfermedad. De hecho, aunque la erradicación de la primera infección por P. aeruginosa por FQ es el estándar de atención, hay poca evidencia de que esto proporcione un beneficio clínico (Mayer-Ham- blett et al., 2017). Para Acosta et al., (2018), la P. aeruginosa muestra una resistencia significativa tanto a los efectos inmunitarios innatos como a los antibióticos. Esto se debe en parte a que expresa factores de virulencia significativos (por ejemplo an- tioxidantes y exopolisacáridos, crecimiento de bio- películas) y adquiere mutaciones espontáneas con una selección de variantes fenotípicamente más adecuadas para la colonización de las vías respira- torias a largo plazo (Burns et al., 2001)
Los factores que influyen en la composición del microbioma de la FQ incluyen la edad del pacien- te, el tratamiento con antibióticos y la terapia con proteínas (Styleman et al., 2019). En términos ge- nerales, la diversidad microbiana del pulmón dismi- nuye con la edad en la FQ y la infección crónica es
provocada por uno o dos patógenos, más notable- mente P. aeruginosa, mientras que esta diversidad, y la función pulmonar en sí, es mejor en niños me- nores de 10 años. (Caverly, Zhao y LiPuma, 2017). La diversidad reducida en la microbiota del pulmón y el predominio de P. aeruginosa se asocian con una mayor inflamación, exacerbaciones más fre- cuentes, una disminución rápida de la función pul- monar y la progresión a formas graves de FQ que requieren un trasplante, así como una mayor tasa de mortalidad (Acosta et al., 2018; Cuthbertson et al., 2020). En la tabla 2, se resumen los estudios que han analizado las diversas consecuencias de la infección por P. aeruginosa en personas con FQ.
Infección Bronquial Crónica (IBC), debida a P. aeruginosa: La Infección Bronquial Crónica (IBC), debida a P. aeruginosa es la causa más importante de morbilidad y mortalidad en personas con FQ (Co- burn, B., et al., 2015; García-Clemente et al, 2020). Se asocia con más síntomas respiratorios (Caverly, Zhao y LiPuma, 2017), un aumento de la inflama- ción (con concentraciones más altas de elastasa
de neutrófilos en el esputo), niveles más altos de proteína C reactiva en suero (PCR) (Zemanick et al., 2017) y reducción de la respuesta de los mo- nocitos a diversos estímulos (Avendaño, 2020). La función pulmonar también es más deficiente (Davis et al., 2019), con patrones funcionales más obstruc- tivos (Stylemans et al., 2019) y un mayor deterio- ro (Konstan et al., 2007, Nixon et al., 2017). Se ha observado que las personas con FQ sin infección por AP, o una infección erradicada con éxito, pre- sentan una pérdida anual de volumen espiratorio forzado en 1 s (FEV1) (como porcentaje del valor predictivo) de 1,65%, mientras que una caída de 4,74% se ha encontrado en pacientes con infección crónica (Taccetti et al., 2020). También, ha habido informes de un aumento del daño estructural en la TC (Folescu et al., 2012; Aliberti et al., 2016), con una mayor progresión del atrapamiento de aire y bronquiectasias (Mott et al., 2012), y de una estre- cha correlación entre las puntuaciones de TC más bajas y la adquisición de P. aeruginosa (Aliberti et al., 2016; García-Clemente et al., 2020).
Tabla 1. Estudios que han analizado las diversas consecuencias de la infección por Pseudomonas aerugi-
nosa en personas con fibrosis quística
Autor / Año | Análisis | Muestra investigada | Tipo de estudio | Resultados |
(Taccetti et al., 2005) | Erradicación temprana de la AP. | Ciprofloxacina más colistina para erradicar la AP en 47 adultos con FQ, | Control de caso. | Después de la antibioticoterapia precoz: Período libre de PA de 18 (4- 80) meses. Deterioro retardado de la función pulmonar en comparación con personas con infección crónica. Prevención de la aparición de cepas de AP resistentes a antibióticos. Nueva adquisición con diferentes genotipos de PA en el 73%. |
(Restrepo-Gualteros, et al., 2006) | Complicaciones pul- monares en fibrosis quística. | 125 niños con FQ | Transversal (2005- 2006) | Prevalencia y factores de riesgo de infección inicial por PA. El uso de corticoides es controvertido, pero es útil en pacientes que cursan con IBC. |
(Konstan et al., 2007) | Disminución de la fun- ción pulmonar. | 4866 niños y adolescentes con FQ. | Longitudinal. Segui- miento de 3 a 6 años. | La colonización por AP se asoció con un aumento en la tasa de Pér- dida de VEF1 (0,31% anual en el grupo de 6 a 8 años y 0,22% en el grupo de 9-12). |
(Robinson et al., 2009) | PA y CT. | 25 niños con FQ leve-mode- rada CT, FRT, cultivos. | Transversal. | Las puntuaciones de la TC tuvieron una alta correlación con la adqui- sición de PA, que es una medida clínicamente significativa de la pro- gresión de la enfermedad pulmonar. |
(Continuación) Tabla 1. Estudios que han analizado las diversas consecuencias de la infección por Pseu-
domonas aeruginosa en personas con fibrosis quística
(Rosenfeld et al.,
2010)
Factores asociados con la adquisición temprana de PA en niños peque- ños con FQ,
1117 niños con FQ pero sin PA (PA-Nunca) 583 niños con FQ y PA erradicada (PA-Pasado).
Longitudinal: EPIC, seguimiento de 2004
a 2006.
Las personas PA ninguno tenían una mejor función pulmonar y menos síntomas que aquellos con antece- dentes remotos de infección por AP.
(Gangell et al., 2011) PA e inflamación. 653 muestras 215 personas
con FQ de hasta 7 años,
BAL prospectivo. PA y Aspergillus se asociaron con
niveles más altos de inflamación,
particularmente PA.
(Pillarisetti et al.,
2011)
Disminución de la fun- ción pulmonar asociada con inflamación e infec- ción.
37 lactantes con FQ en programa de detección FRT
/ BAL
Longitudinal Cuanto más elastasa de neutrófilos
haya en BAL, peor será la función pulmonar. Mayor deterioro de la función pulmonar en personas infec- tadas por S. aureus y PA.
(Konstan et al., 2012) Disminución de la fun-
ción pulmonar.
4161 adultos con FQ. Longitudinal. Se-
guimiento de 3 a 25 años.
Las tasas medias de reducción del VEF1 fueron -1,92 de 18 a 24 años de edad y −145 ≥ 25 años. En el grupo de 18 a 24 años, B. cepacia, el uso de enzimas pancreáticas, PA multirresistente, PA mucoide y el sexo femenino predijeron una mayor disminución de la función pulmonar.
Taylor-Robinson [62]
2012
Disminución de la fun- ción pulmonar.
479 personas con FQ. Longitudinal (1969-
2010)
La infección por AP se asoció con un aumento significativo en la tasa de deterioro de la función pulmonar (alrededor del 0,5% / año).
(Folescu et al., 2012) TC en personas con PA. 41 personas con FQ, 26 con
infección crónica por PA.
Transversal, retros-
pectiva.
Las puntuaciones radiológicas más altas en el grupo de PA mostraron evidencia de mayor deterioro de la función pulmonar.
(Dill, et al., 2013) Calidad de vida y PA. 333 adultos con FQ. Longitudinal. En presencia de S. Aureus, Burkhol-
deria y PA no fueron predictores de ninguno de los dominios físicos de la calidad de vida.
(Zemanick et al., 2013)
Consecuencias de la in- fección primaria por AP.
838 personas con FQ <12 años, sin aislamientos de PA antes de inclusión.
Longitudinal: EPIC, seguimiento de 2004
a 2006.
La adquisición de PA se asoció con un aumento significativo en las tasas de exacerbaciones, crepitantes y sibilancias.
(Ramsey et al., 2014) Función pulmonar, TC,
inflamación por BAL.
68 personas con FQ 48
controles sanos.
Longitudinal de 3 a 7 años. Control de caso.
Las personas con FQ tenían una función pulmonar más deficiente. La infección bronquial por diversos mi- croorganismos como la AP se asoció con una función pulmonar deficiente.
(Mayer-Hamblett et al., 2014)
Influencia de los fenoti- pos de PA en las exacer- baciones graves.
649 niños con FQ infección primaria por PA 2594 aisla- mientos.
Longitudinal: EPIC, 5,4 años de segui- miento.
Fenotipos de motilidad mucoide y alterada predijeron la aparición de exacerbaciones graves.
(Zemanick et al., 2015)
Relación de la micro- biota, la inflamación y la función pulmonar en las exacerbaciones.
21 personas con FQ. Es- puto, FRT y sangre antes y después de la exacerbación.
Transversal. Los anaerobios identificados en el
esputo mediante secuenciación se asociaron con menos inflamación y mejor función pulmonar en compara- ción con la AP en una exacerbación temprana.
(Continuación) Tabla 1. Estudios que han analizado las diversas consecuencias de la infección por Pseu- domonas aeruginosa en personas con fibrosis quística
(Coburn et al., 2015) Microbioma: secuencia-
ción del ARN ribosómico.
Muestras de esputo de 269 personas con FQ.
Transversal. Mayor diversidad en el microbioma a
menor edad. Una menor diversidad se correlacionó con una función pulmonar más deficiente. Mayor prevalencia y abundancia relativa de AP y Burkholderia en personas mayores. La PA se asoció con una función pulmonar más deficiente.
(De Dios-Caballero et al., 2016)
(López-Causapé et al., 2017)
Patrones de colonización infecciosa en personas con FQ en España 24 CF en España.
Caracterización de aislamientos de AP en España.
Muestras de esputo de 341 personas con FQ.
24 unidades de FQ en Es- paña Muestras de esputo de 341 personas con FQ.
Transversal. Infección bronquial crónica por PA
en el 46% de las personas (29% en niños y 63% en adultos). La infec- ción bronquial crónica por AP y S. aureus resistente a la meticilina se asocia con una función pulmonar deficiente.
Transversal Los aislamientos de AP son muy
diversos y sin relación genética en España, con múltiples combinacio- nes de factores de virulencia y altos niveles de resistencia a los antimi- crobianos (aparte de la colistina)
(Somayaji et al., 2017)
Impacto de la cepa epi- démica de la pradera de PA (PES) en la morbili- dad-mortalidad.
274 adultos con FQ, Longitudinal (1980-
2014)
La infección por PES se asoció con un aumento de la morbilidad del paciente durante tres décadas, manifestado por un mayor riesgo de muerte respiratoria y / o trasplante
de pulmón.
(Acosta et al., 2018) Microbiota, factores aso-
ciados a la progresión.
Muestra de esputo de 104 personas con FQ de 18 a 22 años.
Longitudinal La diversidad reducida y una mayor
presencia de AP dan lugar a un deterioro más rápido de la función pulmonar y una mayor progresión a formas graves que conducen a un trasplante o la muerte. Ningún otro microorganismo aumentó el riesgo de progresión.
(Styleman et al., 2019)
Patrones de función pulmonar.
60 CF> 16 años Transversal La infección por AP se asocia a una
mayor obstrucción.
(Avendaño-Ortiz et al., 2019)
Respuesta inmune. 32 personas con FQ, 19 con
PA, 15 sanas.
Caso/control La infección por PA da lugar a una
respuesta reducida de los monocitos a diversos estímulos.
(Cuthbertson et al., 2020)
Diversidad del micro- bioma y la función pul- monar.
Muestras de esputo de 299 personas con FQ en EE. UU. Y Europa.
Transversal Cuanto menor es la diversidad de
la microbiota, peor es la función pulmonar. A medida que disminuye la función pulmonar, los patógenos reconocidos, en particular la AP, predominan en la FQ. La PA se asocia con una función pulmonar más deficiente.
Fuente: Elaboración propia
PA: Pseudomonas aeruginosa; LES: cepa epidémica de Liverpool; TC: tomografía computarizada; X-R: radiografía de tórax; RTFC: regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística de la fibrosis quística; CFQ: cuestionario de calidad de vida para la fibrosis quística; BAL: lavado broncoalveolar; FRT: pruebas funcionales respiratorias; VEF1: volumen espiratorio forzado en 1s; FEF: flujo espiratorio forzado; EPIC: Estudio observacional de control temprano de la infección por Pseudomonas. Estudio de cohorte prospectivo que analiza factores de riesgo y resultados clínicos asociados a la adquisición precoz de PA en niños con Fibrosis Quística.
Tabla 2. Principales estudios que muestran el impacto clínico de Pseudomonas aeruginosa en personas con bronquiectasia
Autores Fecha Diseño del
estudio
Sitio / año
de estudio
Edad media en años
Personas incluidas
Porcentaje de colonización por P. aerugi- nosa
Años de segui- miento
Resultado
(Loebinger et al., 2009)
Longitudinal Reino Unido
51,7 91 22 13 Mortalidad
(Chalmers et
al., 2014)
(Goeminne et al., 2014)
(Martínez-Gar- cía et al., 2014)
(Mc Donnell et al., 2015)
(Finch et al., 2015)
(Aliberti et al., 2016)
Prospectivo Cohorte.
Prospectivo Cohorte.
Retrospec- tivo multicen- trico
Retrospec- tivo
Revisión sistemática de 21 estu- dios.
67 | 457 | 37,3 | 3 |
68 | 2597 | 15 | 5 |
Prospectivo Cohorte
(De La Rosa et
al., 2018)
(Araujo et al., 2017)
(Martínez-Gar-
Retrospec- tivo
Multicen-
trico
Retrospec- tivo
Multicen-
trico
Prospectivo
España
Europa e Israel
(1994-2009) | Reino Unido | ||||
2008 - 11 | 67 | 608 | 11,5 | 4 | Exacerbaciones pul- |
monares, VEF1, CVF, | |||||
CV, gravedad radio- | |||||
2011 - 14 | 68 | 289 | 14 | 3 | gráfica, hospitalizacio- |
nes, mortalidad. | |||||
Agudizaciones pul- | |||||
monares, VEF1, CVF, | |||||
Bélgica | 68 | 253 | 7,9 | 5,18 | gravedad radiográfica, |
hospitalizaciones, mor- | |||||
talidad. | |||||
España | 58,7 | 819 | 31,8 | 5 | Mortalidad |
Exacerbaciones | |||||
Reino Unido 2007–9 | 63 | 212 | 16 | 5 | pulmonares hospita- lización, VEF1, CVF, severidad radiográfica, |
mortalidad | |||||
Exacerbaciones pul- | |||||
Europa | Trans- | monares, VEF1, CVF, | |||
y China | 51,7–68 | 36834 | 21;3 | versal 13 | CV, gravedad radio- |
(1990-2014) | años | gráfica, hospitaliza- | |||
ción, mortalidad | |||||
5 países de Europa | 60 | 1146 | 16 | 13 | Clústeres, exacerba- ciones pulmonares, CdV, mortalidad Costos fruto del pade- |
cimiento, morbilidad.
Pérdida de VEF1
cía et al.,
2021)
RIBRÖN España 69,4 850 25,9 1-4 Pérdida de VEF1
Fuente: Elaboración propia.
VEF1: Volumen Espiratorio Forzado en 1s, CVF: Capacidad Vital Forzada; CV: Calidad de Vida.
Hay algunos discrepancias en los resultados publicados sobre el impacto de la infección por AP en la calidad de vida (Kerem et al., 1990; Dill et all, 2013; Gangell et al., 2011; Somayaji et al., 2017), ya que algunos autores no encontraron dife- rencias entre personas infectadas y no infectadas con FQ (García-Clemente et al., 2020). Además, la aparición de variantes fenotípicas, como formas mucoides o colonias pequeñas que son rugosas o muestran una motilidad deficiente, agravan aún más rápido el estado de salud del paciente (West et al., 2002; Somayaji, et al., 2017). El cambio de un morfo tipo no mucoide a mucoide se asocia a un menor percentil de peso, un mayor número de exacerbaciones y hospitalizaciones, un mayor y más rápido deterioro de la función pulmonar, mayor progresión del daño estructural, empeoramiento de la calidad de vida, y mayor tasa de mortalidad; aunque estos análisis se confunden con la dura- ción de la infección crónica. Por último, y lo que es más importante, muchos estudios han demostrado que la progresión a formas graves de FQ y luego la muerte es más rápida en personas con IBC por P. aeruginosa, en comparación con aquellas que per- manecen sin infectar (Pamukcu, Bush y Buchdahl, 1995; Emerson et al., 2002; Li et al., 2005; Tramper et al., 2008)
Como se ha mencionado, el aislamiento de P. aeruginosa en personas con FQ da como resultado una mayor inflamación, que se manifiesta por nive- les elevados de elastasa en los neutrófilos en el es- puto y la PCR sérica, un mayor número de exacer- baciones, peor función pulmonar, y aumento de los síntomas respiratorios, empeoramiento de la cali- dad de vida, mayor daño estructural y mayor tasa de mortalidad (Taccetti et al., 2005; Konstan et al., 2012; López-Causapé et al., 2017); Cuthbertson et al., 2020). En consecuencia, la erradicación se ha convertido en el objetivo principal. Se ha demostra- do que 2-3 semanas de tratamiento temprano con antibióticos inhalados ((Folescu et al., 2012; Zema- nick et al., 2015; Acosta et al., 2018), generalmente en asociación con antibióticos sistémicos activos contra P. aeruginosa (Somayaji et al., 2017; Caba- llero et al., 2019), logra altas tasas de erradicación y retrasa la IBC.
Una infección inicial por P. aeruginosa a menu- do se erradica tanto en jóvenes (68-93%) como en adultos (79%), utilizando una variedad de re- gímenes antipseudomonas, con un tiempo medio antes de la reaparición de la infección de 8 a 18 meses (Navarro et al., 2001; Folescu et al., 2012; Zemanick et al., 2013; Avendaño-Ortiz et al., 2019). Existe una mayor probabilidad de erradicación si el tratamiento se administra antes del desarrollo de IBC (De Dios-Caballero et al., 2016; Acosta et al., 2018). Cuando las bacterias no se pueden erradi- car, se pueden hacer intentos para reducir la carga bacteriana (Mursaloglu, et al., 2021) y así prevenir el daño causado por la respuesta inflamatoria.
En relación al impacto en la función pulmonar, de todos los parámetros de la función pulmonar, el FEV1 es el más aceptado como marcador pro- nóstico de obstrucción del flujo aéreo. En el caso de las bronquiectasias, se ha informado una pérdi- da anual de FEV1 entre 39 y 55 ml / año [1,43% a 2,35%] (Araújo et al., 2018; Jacobs et al., 2020). Un estudio de (Olveira et al., 2017) del registro históri- co de bronquiectasias encontraron que los factores de riesgo asociados con el deterioro de la función pulmonar eran el sexo femenino, la edad, un IMC más bajo y la presencia de CBI. La mayoría de los estudios han observado valores de FEV1 más ba- jos en personas con P. aeruginosa (que van desde 1,4% a 29%) que en el resto de las personas.
En cuanto al impacto en la calidad de vida, es un parámetro muy importante en la evaluación del impacto global de la bronquiectasia (Coburn et al., 2015; Olveira et al., 2017) y en consecuencia, ha sido uno de los principales resultados en muchos estudios clínicos de la enfermedad. Las personas con bronquiectasias tienden a presentar una peor calidad de vida que la población general. Varios factores se han relacionado con este hallazgo: edad, colonización crónica por P. aeruginosa, gra- do de disnea, peor función pulmonar, número de exacerbaciones, hiperreactividad bronquial, mayor daño estructural, broncorrea diaria, insuficiencia respiratoria y síntomas de ansiedad. y depresión (García-Clemente et al., 2020; Girón et al., 2020). Además, se ha observado una mayor proporción de síntomas de ansiedad y depresión en personas con bronquiectasias que en la población general, y esta morbilidad psicológica alterada repercute en su calidad de vida (Olveira et al., 2017; Doña et al., 2018). Del mismo modo, las personas con CBI por
P. aeruginosa han presentado puntuaciones más altas de ansiedad.
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