Parámetros moleculares y relación estructura-actividad hacia Lehismania mexicana de 3-carboetoxi-4-amino quinolinas
Abstract
Se conoce que algunas quinolinas y compuestos relacionados son activos como agentes antiparasitarios, antihipertensivos y antitumorales. Uno de los mecanismos propuestos es la interacción intercalativa o no con segmentos de ADN. Esta interacción se ha demostrado mediante técnicas de RMN, UV-visible y métodos computacionales. Este trabajo presenta un estudio computacional para elucidar elementos estructurales esenciales para la actividad farmacológica, en un conjunto de compuestos que incluye drogas antimaláricas conocidas: 2,4-diamino-6,7-dimetoxiquinolina (DDQ), amodiaquina, cloroquina, y una serie de 3-carboetoxi-4-N-alquilamino quinolinas sintetizados en nuestros laboratorios y cuya actividad biológica hacia Lehismania mexicana determinamos. Conformaciones energéticamente accesibles de la serie de compuestos fueron generadas y optimizadas geométricamente empleando dinámica molecular (MM+) y minimización (simulated annealing) y posteriormente optimizadas para el cálculo de propiedades electrónicas empleando el método semi-empírico AM1. Se calcularon propiedades moleculares incluyendo mapas de potencial electrostático, energías HOMO-LUMO, momentos dipolares, calores de formación, densidad de carga (Mülliken), energía de solvatación, coeficiente de partición octanol ”“ agua (log P), polarizabilidad, dureza, área superficial, volumen y parámetros termodinámicos, empleando como el modelo AM1 Hamiltoniano con el objeto de identificar propiedades que puedan correlacionarse con la actividad biológica. Modelos de farmacóforos se proponen a partir de la identificación de patrones estructurales comunes, tanto para las drogas antimaláricas como para el conjunto de 3-carboetoxi-4-N-aquilamino quinolinas cuya actividad hacia Lehismania mexicana fue determinada. Los modelos de famacóforo propuestos servirán de base para el diseño molecular en la búsqueda de nuevas drogas con la actividad deseada.
